[发明专利]七环缩醛;其制备;抗栓活性和应用

说明书

本发明公开了三种七环缩醛,吡嗪二酮并双‑R,R‑咔啉、吡嗪二酮并双‑S,S‑咔啉和吡嗪二酮并双‑S,R‑咔啉。公开了它们的制备方法，进一步公开了它们的抗栓活性，因而本发明公开了它们在制备抗栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及三种七环缩醛,吡嗪二酮并双-R,R-咔啉、吡嗪二酮并双-S,S-咔啉和吡嗪二酮并双-S,R-咔啉，涉及它们的制备方法,涉及它们的抗栓活性。因而本发明涉及它们在制备抗栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

血栓形成是缺血性心脏病,缺血性中风和静脉血栓的共同病理。在全球范围内,缺血性心脏病和缺血性中风导致的死亡人数占全部因病死亡人数的1/4。而静脉血栓则是不发达国家,中等发达国家和高度发达国家主要的疾病负担。血栓可以使得一系列相关的疾病恶化,例如极少出现的生物材料管的堵塞性血栓可以为反复换管,或接受溶栓治疗或长期接受抗凝治疗的患者带来难以预料的后果,可以引起接受经皮冠状动脉内介入治疗后患者再栓塞,可以伴随肝素诱导的血小板减少症状,以及弯曲的冠状动脉血栓可以引起急性冠状综合症。此外,血栓形成是相关疾病的合并症,例如大块的脑静脉血栓是患有癫痫病的早期怀孕妇女的合并症,以及支架血栓是经皮冠状动脉内介入治疗患者的严重合并症。可见,发明新型抗血栓药物具有临床重要性。

β-咔啉是抑制血栓的重要药效团。然而β-咔啉的有效剂量,例如3S-1,2,3,4-四氢-β- 咔啉-3-羧酸抗血栓的有效剂量就高达5μmol/kg,仍然有待降低。发明人假设,两个β- 咔啉药效团融合,例如两个(S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸分子间缩合为吡嗪二酮并双-S,S-咔啉；两个(R)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸分子间缩合为吡嗪二酮并双-R,R-咔啉；一个 (R)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与一个(S)-1-(2,2- 二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸分子间缩合为吡嗪二酮并双 -S,R-咔啉。这三种新型七环化合物,应有强的抗血栓活性。根据这个假设,发明人提出了本发明。

发明的内容

本发明的第一个内容是提供下式的三种七环缩醛,吡嗪二酮并双-R,R-咔啉、吡嗪二酮并双-S,S-咔啉和吡嗪二酮并双-S,R-咔啉。

本发明的第二个内容是提供三种七环缩醛,吡嗪二酮并双-R,R-咔啉、吡嗪二酮并双-S,S-咔啉和吡嗪二酮并双-S,R-咔啉的制备方法,该方法包括：

(1)将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spe- gler缩合,得到(S)-苄基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(1)；

(2)在甲醇溶液中(S)-苄基-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸在Pd/C催化下,氢化脱去苄酯得到(S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(2)；