[发明专利]一种比伐卢定注射液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种比伐卢定注射液及其制备方法，所述比伐卢定注射液包括比伐卢定、海藻糖、pH调节剂、渗透压调节剂和赋形剂；其中，所述pH调节剂为药学上可接受的氢氧化钠，所述渗透压调节剂为药学上可接受的氯化钠或葡萄糖，所述赋形剂为注射用水。本发明提高了比伐卢定水溶液在室温条件下长期储存的稳定性，避免了现有比伐卢定无菌冻干粉针剂在临床使用时复溶、稀释过程中产品多次转移过程，提高了比伐卢定临床用药安全性。

技术领域

本发明涉及一种比伐卢定注射液及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

比伐卢定(Bivalimdin)为凝血酶(thrombin)直接的、特异的、可逆性抑制剂。无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点(又称底物识别位点)发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性，临床上主要用于预防血管成型介入治疗不稳定性心绞痛，前后的缺血性并发症。比伐卢定的作用机理与肝素不同，它不依赖于抗凝血酶1V(NI1_IV)、肝素辅因子II等。凝血酶是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶：它水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体；激活凝血因子XIII；促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。同时，凝血酶激活凝血因子V，VIII；激活血小板，促进血小板聚集和颗粒释放。因凝血酶可水解本品多肽顺序中Arg3和Pro4之间的肽键，使本品失活，所以比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。

比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量为2180.33，分子式为C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃，CAS号为128270-60-0。比伐卢定稳定性差、在胃肠道中易被蛋白质水解酶水解、半衰期短、生物屏障通过性差等特点。

比伐卢定最早由美国The Medicines Company以注射用冻干粉针剂的形式于2000年在美国申请上市，商品名为规格为250mg/瓶(以比伐卢定计)。以甘露醇为稳定剂和冻干填充剂、以氢氧化钠为pH调节剂调节产品pH值至5～6，采用冷冻干燥工艺制备成冻干粉针剂。临床使用时需先用5ml注射用水将含有250mg比伐卢定的冻干饼状物复溶，再抽取5ml复溶后溶液注入50ml输液袋中，再加入5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液配成比伐卢定浓度为5mg/ml的注射液作为首剂量进行静脉滴注(根据给药量的不同，例如1瓶稀配至50ml；2瓶稀配至100ml；5瓶稀配至250ml)；首剂量给药后，需采用比伐卢定浓度为0.5mg/ml的注射液进行后续静脉滴注给药(例如用5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液将1瓶复溶后稀配成500ml)。

比伐卢定冻干制剂(如)普遍存在临床用药时复溶和稀配时间较长、药品需多次转移、无菌保障度差、临床静脉给药安全风险高的缺陷。

中国专利200810084299.8，采用甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇、肌醇、葡聚糖、聚乙二醇、氯化钠、羟丙基-β-环糊精中的一种以上为辅料，同时采用碳酸钠为pH调节剂调节pH值，可显著降低比伐卢定的降解，提高产品稳定性，但由于溶液状态下长期放置时比伐卢定依旧降解明显，因此最终产品仍为冻干粉针剂，临床使用方式与相同。

中国专利201303200689.1，提供了一种注射用比伐卢定的制备方法，通过预先制备好碱性水溶液并加入冻干保护剂，再向其中加入比伐卢定溶解，减少在制备过程中比伐卢定析出的风险，但最终产品认为冻干粉针剂，临床使用方式与相同。

无论是比伐卢定原研制剂产品还是后续其它研究者公布的研究方案，其共同特点是比伐卢定在水溶液中长期储存时容易发生降解，因此必须制备成冻干粉针剂，以比伐卢定固体状态保证产品在长期储存过程中的稳定性。

比伐卢定临床给药时需要根据患者的体重严格控制比伐卢定给药速度进行静脉滴注，现有比伐卢定冻干粉针剂在临床使用前需要在无菌保证度很低的环境下对冻干粉针剂进行复溶和稀配、无菌溶液需要多次转移、产品无菌保证度低，临床用药安全风险现巨大。

发明内容