[发明专利]3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用

说明书

3‑(脲基‑甲基)‑4‑芳基‑吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用。本发明公开了一种式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X为O或S；n为0～3的整数；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别独立地选自H、氰基、COOR₁₁、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、巯基或卤素，R₁₁选自H或C₁～C₄烷基。同时，本发明还公开了式Ⅰ所示化合物的制备方法。本发明化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)较小，对肝癌细胞具有很好的抑制作用；而且，本发明化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产。

技术领域

本发明涉及3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类生命的主要因素之一，其中肝癌是一种全球范围内的高发病性及高致死性恶性肿瘤。由于受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)以及酒精性脂肪肝的影响，我国肝癌发病率及死亡率居全球之首，严重威胁着我国人民的生命健康。但由于缺乏早期诊断肝癌的有效方法，患者临床确诊时通常已处于中晚期阶段，失去了手术治愈的最佳机会，使得药物治疗在中晚期肝癌的治疗过程中占据重要地位。

目前，临床上主要应用的药物包括传统的细胞毒类化疗药物和近年来在临床中表现积极疗效的小分子靶向药物。传统细胞毒类药物在中晚期肝癌的系统性治疗中起到至关重要的作用，但多数中晚期肝癌患者同时伴有肝硬化、肝功能受损及血小板减少症，这些患者对传统化疗药物的耐受性通常较差，因此传统细胞毒化疗药物的使用受到极大限制。近年来，随着对肝癌的发病机制、分子生物学机制等多方面的深入研究，针对肝癌的小分子靶向药物研究取得了实质性的进展，成为了肝癌治疗的一种有效选择。然而，迄今为止临床上使用的小分子靶向药物仅有美国FDA批准的多靶点小分子药物索拉菲尼(Sorafenib)，该药使用价格昂贵，且存在疗效有限及耐药等缺点。因此针对肝癌的小分子靶向药物研发还亟待进行。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有药用价值的新的3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物：式Ⅰ所示的化合物。

本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：

其中，

X为O或S；

n为0～3的整数；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别独立地选自H、氰基、COOR₁₁、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、巯基或卤素，R₁₁选自H或C₁～C₄烷基。

进一步，X为S；n为0、1或2。

进一步的，所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅全部为H。

进一步的，所述的化合物为：