[发明专利]一种1;2;4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。本发明的1,2,4‑三唑并噻二唑硫醚衍生物即1,2,4‑三唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二唑硫醚衍生物在100μg/mL浓度下对终极腐霉(比如番茄猝倒病菌)表现出了较好的抑制性，抑制率高达100％，如本发明得到的化合物I‑1、化合物I‑3及化合物I‑4制得的杀菌剂对防治终极腐霉菌有明显抑制效果，本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。

技术领域

本发明涉及一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物即1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

如今，1,2,4-三唑，1,3,4-噻二唑和吡啶衍生物常常表现出广泛和多样的活性。一些报道表明稠杂环衍生物由于其非常有价值生物活性，所以和单杂环一样有非常重要的应用。通过向1,2,4-三唑环中引入1,3,4-噻二唑环视一个有效的方法，并具有很好的活性，例如抗癌活性、抗SIRT1活性、抗炎症活性和杀菌活性等。吡啶结合单1,2,4-三唑或1,3,4-噻二唑常常出现在文献中，但是具有生物活性的吡啶结合1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑却很少报道。

发明内容

本发明目的是提供一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用，它通过在微波辅助合成下用较简便的方法合成了一系列新化合物，并这些化合物有些具有良好杀菌活性，为新农药的合成探索了方法和制备技术。

所述的一种1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物，其特征在于所述1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物为3-(4-吡啶基)-[1,2,4]-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醚类化合物，其结构式如式(I)所示：

式(I)中：R为十一烷基、2-甲基苄基、3,4-二氯苄基、3-氯苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-腈基苄基、2-氯噻唑、6-氯吡啶、2-氯苄基。

所述的1,2,4-三唑并噻二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)异烟酸乙酯式(Ⅱ)的合成：

将异0.1mol烟酸、0.12mol硫酸和0.12mol无水甲醇加入到150ml单口烧瓶中，加热回流反应，反应结束后萃取，旋掉溶剂，水洗烘干，制得式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯12.08g；

(2)异烟肼式(Ⅲ)的合成：

10mmol的式(Ⅱ)所示异烟酸甲酯和质量浓度35mmol 80％水合肼水溶液加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示异烟肼；

(3)4-吡啶二硫代酰腙钾盐式(Ⅳ)的合成：

10mmol式(Ⅲ)异烟肼、12mmol二硫化碳和12mmol氢氧化钾混合回流反应，反应结束后旋干溶剂得到式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐；

(4)4-氨基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基式(Ⅴ)的合成：

将10mmol步骤(3)的式(Ⅳ)所示的4-吡啶二硫代酰腙的钾盐和15mmol水合肼混合，加热回流反应5h，反应完毕后向反应液中加入50ml水，稀盐酸酸化，有沉淀析出，过滤，滤饼用水洗(10ml*3)，干燥得白色固体(Ⅴ)；

(5)3-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-巯基式(Ⅵ)的合成：

将5mmol步骤(4)制得的白色固体(Ⅴ)、12mmol二硫化碳和几滴三乙胺加入到20ml吡啶中，加热回流，搅拌过夜，然后将混合液倒入100g碎冰中，盐酸酸化至pH＝1，析出沉淀，过滤重结晶得式(Ⅵ)；