[发明专利]一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸哌仑西平关键中间体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸哌仑西平(1)又名盐酸哌吡卓酮，它是一种选择性抗胆碱药物，能选择性阻滞胃壁细胞的素蕈碱受体而有效地抑制胃酸分泌，减轻胃酸对食管、胃肠病灶的刺激，促进病灶炎症的愈合，已经被开发为抗消化性溃疡药物。

现有技术合成盐酸盐酸派仑西平的方法主要是以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂为溶剂，在碱的作用下反应得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮；5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮在碱的作用下，以二恶烷或甲苯中的一种或两种混合物做溶剂，与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；最后，再以乙腈为溶剂，在碱的作用下，N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平；经过成盐反应得到盐酸哌仑西平(参见杨颖瑾.一种合成盐酸哌仑西平的方法[P].江苏：CN103044419A,2013-04-17.)。通过研究可以发现，5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮是合成盐酸哌仑西平的关键中间体，因此，高收率、低成本、高质量的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮是合成盐酸哌仑西平的关键。但是，现有合成路线存在反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重等不足。

发明内容

为解决上述问题，即反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重等问题，本发 明提供了一种操作简单的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。

本方法提供一种安全、高效、高收率的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。见反应式1。

本发明合成的反应式如下：

本发明5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，按照下述步骤进行：

氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸、苯胺、碱及碘化亚铜，升温至185℃，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色结晶8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮。

所述的(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸为(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸、(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸、(2-碘-3-吡啶基)氨基甲酸。

所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、乙醇钠。

所述的(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸与苯胺的投料重量体积比为：1:3-1:5g/mL。(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸由2-卤代-3-氨基吡啶和二氧化碳反应制得。

所述的(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸、碱及催化剂的投料摩尔比为：1:1.3-1.5:0.01。

本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，克服了现有技术的诸多不足，步骤简单，只需一步反应，收率高达99％以上；苯胺既是反应溶剂，也是原料，既可以使原料(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸反应完全，提高反应收率，也避免了使用其它溶剂带来的成本增加和环境污染，且多余的苯胺后处理蒸出后可以继续使用，大大节约了成本和保护了环境，此合成方法具有良好的工业化前景。

具体实施方式

以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限， 而是由权利要求加以限定。

对比实例1：一种合成盐酸哌仑西平的方法:中国,CN201210388731.9[P].2013-4-17.