[发明专利]一种阿帕替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿帕替尼及其甲磺酸盐的制备方法。

背景技术

在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm³时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性与促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。自从上世纪70年代初Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌策略。

酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。大量的人类肿瘤显示出较高的VEGFR水平。目前已有40多种抑制新生血管生成的药物进入临床研究。Genetech公司经过十几年研制成功的VEGF单克隆抗体Avastin已于2004年批准上市。Avastin对结肠癌、肺癌、乳腺癌的合用疗效证实了其作为抗VEGF药的机理是可行的，亦对抗新生血管生成作为抗癌瘤靶点的机理做出了巨大的贡献。

VEGFR的小分子抑制剂近年来最令人瞩目的药物包括诺华/先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂Vatalanib(PTK787)和阿斯利康公司治疗复发/难治性非小细胞肺癌的VEGFR和表皮生长因子受体(EGFR)双靶点抑制剂Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。

阿帕替尼，化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是新一代酪氨酸激酶抑制剂，结构如下：

CN1281590C公开阿帕替尼化合物及其合成方法，即以1-(4-硝基苯基)环戊基腈作起始原料，经Pd/C催化氢化得1-(4-氨基苯基)环戊基腈后，与2-氯烟酰氯缩合得II-A，再和4-氨甲基吡啶反应生成目标物，最终经过柱层析纯化的方法获得阿帕替尼。

本发明提供一种新的合成思路，降低生产成本；同时，避免了苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于工业生产，降低生产成本，降低环保压力。

发明内容

本发明提供一种制备式(I)化合物阿帕替尼的方法，包括：将化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶加入溶剂A中搅拌反应得化合物(I)，再利用溶剂B精制的步骤，

其中，所述溶剂A为质子性溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸、丙酸中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、叔戊醇中至少一种，且所用溶剂A与溶剂B种类不同。

具体来说，在反应温度为60～140℃，所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应生成阿帕替尼，所述的化合物(II-A)与4-氨甲基吡啶的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:1～1:3，具体可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3，更优选为1:1.5～1:2.5；所述的反应时间为3～12小时，优选为5～9小时，具体可为5、6、7、8、9小时，更优选为6～8小时；所述反应温度优选为80～120℃，可为80、90、100、110、120℃，更优选为110～120℃，具体可为110、115℃、120℃；所述反应所用溶剂为正丁醇。

进一步而言，所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应可选择在惰性气体保护下进行，避免工艺中出现额外杂质，譬如阿帕替尼的氧化杂质，所述的惰性气体为氮气、氩气。

所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以化合物(II-A)在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.2～1.25M。