[发明专利]一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途

说明书

一种丙戊酸钠缓释剂及其制备工艺和用途，所述丙戊酸钠缓释剂能在24小时内平稳释药。所述丙戊酸钠缓释剂创造性地单独使用缓释骨架材料，特别是使用高粘度级的羟丙甲纤维素作为丙戊酸钠缓释剂的阻滞剂，不仅克服了羟丙甲纤维素K100M由于粘度极高在丙戊酸钠缓释制剂处方中并不被优选或单独使用的技术偏见，还采用新工艺克服了制备技术缺陷，最终制造出了能够在24小时内平稳释药的丙戊酸钠缓释片。

技术领域

本发明涉及一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途，特别是，提供一种丙戊酸钠缓释片。属于药物制剂领域。

背景技术

丙戊酸钠属于一线抗癫痫药物，拥有广泛的抗痫谱，可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等。如今丙戊酸钠的治疗领域还在进一步扩大，除了抗癫痫外，经FDA通过的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛。

在临床用药中，丙戊酸类药物的有效血药浓度通常在40～100μg/ml范围内，但由于其具有较短的生物半衰期，因此，使用该药物治疗通常需要一日多次给药(例如每日三次)以维持足够的血药浓度。但是，由于给药过于频繁，会造成患者服药的顺应性下降，从而影响治疗的效果。因此对丙戊酸钠的口服缓释制剂开发具有非常重要的实际意义。

但是据研究，丙戊酸的不同盐在吸湿性和稳定性上具有非常大的差异，例如丙戊酸镁和双丙戊酸钠吸湿性极小，有报道称一份丙戊酸镁样品原含水分3.14％，放置4年后测定水分仅为3.72％；而丙戊酸钠却具有极强的吸湿性，丙戊酸钠在相对湿度53％的环境中，放置一晚，该样品会完全溶化，吸收水分达43％。正是由于丙戊酸钠的强吸湿性以及不稳定的特点导致其固体制剂开发难度非常大。所以目前在以丙戊酸钠为原料的制剂开发上，其被优先用于制备液体制剂，包括制备注射剂或口服液的情况非常多，例如美国雅培制药开发的DEPACON注射液和法国赛诺菲制药开发的德巴金口服溶液，然而制备固体制剂，特别是长效缓释制剂，在处方上和工艺上都还面临许多没有克服的困难。

经检索发现，仅有两篇专利文献报道了以丙戊酸钠为原料药的口服缓释制剂：其中，专利US5019398公开了一种丙戊酸钠缓释片，但该缓释片能达到的缓释时间仅为8小时，药物持续释放时间仍不够长；另外，专利CN97198537中公开了一种丙戊酸钠缓释微球，其所采用的制备工艺非常复杂，生产过程中辅料需要高温熔融，再在特定条件下进行喷雾制粒，此工艺不仅对生产条件要求高，还会导致丙戊酸钠在高温熔融的液态辅料中不稳定、产生过量杂质。

从现有公开技术情况来看，采用丙戊酸钠为原料制备的缓释制剂还有以下不足：

1、生产工艺不够完善。由于丙戊酸钠本身的强吸湿性和缓释骨架材料的高黏性，导致主药与辅料混合不均匀，混合时大量结块，很多硬块无法制粒，余下制得的颗粒中主药含量也不均匀，严重影响产率与最终产品质量；

2、生产工艺苛刻，生产条件要求严格。由于丙戊酸钠的强吸湿性，用于制备固体制剂时对生产条件要求非常苛刻，需要严格控制环境温度与湿度，例如湿度必须至少控制在20％左右，面对如此苛刻的生产条件，会导致生产环节能耗显著增加和工艺难度显著增加，而高能耗会导致成本增高，非常不利于工业化大生产；

3、制剂处方繁杂，辅料种类多且用量大。现有技术为了达到较好的释药效果，常常需要使用多种阻释材料组合来调节药物的释药性能，这就会导致制剂的处方复杂或是用量多，从而引入杂质的机会增多，增加制剂成本和质量控制难度；

4、释药时间不够长，一日仍需多次服用，现有技术中有公开文献报道的仅为8小时释药；

5、释药过程不理想，释药均匀度差。现有工艺的缓释片的药物释放均匀度不够理想，血药浓度波动较大，不利于临床治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丙戊酸钠缓释剂及其制备工艺，特别是，提供一种能在24小时内平稳释药的丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途。