[发明专利]一种制备4‑(S)‑异丁基‑2‑吡咯烷酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的制备方法。

背景技术

普瑞巴林由美国辉瑞公司研究开发，商品名：Lyrica。于2004年7月获得欧洲药物评估局(EMEA)批准用于治疗外周神经痛和部分性癫痫发作；2004年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗糖尿病型的外周神经痛和疱疹后神经痛；2005年6月获得美国FDA批准用于添加治疗成人部分性癫痫发作；2004年底首次在英国上市。2007年7月，普瑞巴林治疗纤维肌痛在美国上市。2006年9月，在欧洲获得批准治疗成人中枢神经痛(包括脊髓损伤、中风和MS伴随的神经痛)，在欧洲还批准治疗普遍性焦虑障碍(GAD)。

在普瑞巴林生产时，由于精制等加热操作会生成少量4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮，制备高纯度的4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮标准品对产品的质量研究及质量控制具有重要意义。

CN104829515A公开了一种直接用普瑞巴林关环制备4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的方法，该方法得到的产物存在氨基乙酰化及羧基酯化的杂质，同时会残留少量普瑞巴林，需用其它方法纯化方可达到对照品的纯度要求，本发明采用的方法可直接得到高纯度的4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮，无需进一步纯化即可达到对照品的纯度要求。

发明内容

本发明的目的在于提供制备4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的方法，包括以下步骤：

A、将S-普瑞巴林溶于醇溶剂中；

B、控温滴加酰化试剂，滴完控温反应；

C、反应完后浓缩，剩余物用碱调节pH；

D、用溶剂萃取，浓缩至干得到普瑞巴林酯；

E、将普瑞巴林酯溶于有机溶剂中，升温关环，浓缩除去溶剂得到4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮。

反应式如下：

所述步骤A的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种混合溶剂，优先为甲醇和乙醇。

所述步骤B的控温滴加酰化试剂温度为-30～100℃，优选为-20～30℃。

所述步骤B的酰化试剂为氯化亚砜或草酰氯。

所述步骤B的控温反应温度为-30～150℃，优选为0～100℃。

所述步骤C的碱为氨水、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

所述步骤C的pH值为7～13，优选为8～12。

所述步骤D的萃取溶剂为乙酸乙酯、酯酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。

所述步骤E的溶剂为四氢呋喃或乙腈。

所述步骤E的反应温度为0～150℃，优选为30～100℃。

附图说明

图1为4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的核磁氢谱图

图2为4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的核磁碳谱图

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不是对本发明的范围的限制

实施例1：

1L三口烧瓶中加入50.0g普瑞巴林，500ml甲醇，搅拌降温至-20～-10℃，滴加39.2g氯化亚砜，-20～-10℃保温2h，升至室温反应8h，将反应液浓缩干，加入150ml水，降温至0±5℃，用氨水调pH至9，用400ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层用200ml水洗2次，有机相浓缩至干得无色油状物。

向油状物中加入400ml四氢呋喃，搅拌升温，回流保温2h，浓缩得无色油状物，冷却得白色固体41.6g，即为4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮,收率：93.8％。

HPLC面积归一法纯度99.9％。

MS-ESI(m/z)：142.3[M+H]⁺.

经结构解析确证其结构为4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮。

核磁共振仪：Bruker AV400MHz NMR(TMS为内标)

测定溶剂：DMSO-d6

4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的氢核磁共振谱数据及归属

4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的碳核磁共振谱数据及归属