[发明专利]萘并[1，2‑h][1，6]萘啶‑3(4H)‑酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶酮并菲啶类化合物及其制备方法和应用，更具体的涉及萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物，及其制备方法和在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I活性药物方面的应用。

背景技术

DNA拓扑异构酶(DNA topoisaneras)Topo)是非常重要的核酶，在DNA复制、转录、重组、基因调节及细胞有丝分裂等重要生命活动中起非常重要的作用。在真核细胞中，通常都有拓扑异构酶I(Topo I)拓扑异构酶II(Topo II)俩种。

在DNA的复制、转录等过程中，TopoI的酪氨酸残基与DNA的3′末端以磷酸二酷键结合，形成TopoI DNA可裂解复合物，介导DNA单链断裂，松弛DNA的超螺旋结构，待完成预定的DNA复制、转录、基因修复或基因表达后，再将已断裂的DNA连接起来。在肿瘤细胞中，TopoI含量及活性往往比正常细胞中要高，通过抑制TopoI对DNA的超螺旋结构的催化解旋，可以选择性抑制肿瘤细胞的快速增殖，起到抗肿瘤效果。因此，TopoI是非常重要的抗肿瘤药物作用靶点，这使得具有抑制拓扑异构酶I活性的化合物，在抗肿瘤新药研发中具有重要应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I活性的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物，及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

具有通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物：

其中，R¹独立地选自氢、甲基、乙基；

R²独立地选自-(CH₂)₂N(CH₃)₂、

本发明还提供了具有通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以1-萘胺和2-腈基-3-乙氧基丙烯酸乙酯为原料，加入乙醇，在氮气或惰性气体保护下，加热回流反应，反应完成后冷却、过滤、洗涤、干燥，所获得的固体产物加入二苯醚，加热回流反应，反应完成后加入溶剂，析出固体，过滤，除去溶剂，获得化合物1；

(2)化合物1在氮气或惰性气体保护下，进行氯代反应，反应完成后冷却、除去大部分溶剂、中和，再萃取、合并有机层、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析获得化合物2；

(3)加入化合物2、N，N-二甲基乙二胺和甲苯，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应，反应完成后冷却、除去溶剂，经柱层析获得化合物3；

(4)加入化合物3、乙酸酐和碱，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应，反应完成后冷却、中和，再萃取、合并有机层、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，所获得的油状物再加入二氯甲烷和叔丁醇钾，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应，反应完成后除去溶剂，经柱层析获得化合物4。

进一步的，所述步骤(1)中，以1-萘胺和2-腈基-3-乙氧基丙烯酸乙酯为原料，加入乙醇，在氮气或惰性气体保护下，加热回流并搅拌，反应时间为1.5～3h；

所获得的固体产物加入二苯醚，加热回流并搅拌，反应时间为0.8～2h。

进一步的，所述步骤(2)中，化合物1加入三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下进行氯代反应，反应温度为75～90℃，反应完成后冷却、除去大部分溶剂，加入冰水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再萃取、合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用去除水分的干燥剂干燥，过滤，除去溶剂，经柱层析获得化合物2。

进一步的，所述步骤(3)中，加入化合物2、N，N-二甲基乙二胺和甲苯，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应2.5～4h，反应温度为85～95℃，反应完成后冷却、除去溶剂，经柱层析获得化合物3。

进一步的，所述步骤(4)中，加入化合物3、乙酸酐和碱，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应2.5～4h，反应温度为110～130℃，反应完成后冷却，加入冰水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再萃取、合并有机层后，用饱和食盐水洗涤，用去除水分的干燥剂干燥、过滤、除去溶剂，所获得的油状物再加入二氯甲烷和叔丁醇钾，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应3～5h，反应完成后除去溶剂，经柱层析获得化合物4。

上述制备方法的反应式为：

进一步的，通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物；