[发明专利]萘并[1，2‑h][1，6]萘啶‑3(4H)‑酮类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物：

其中，R¹独立地选自氢、甲基、乙基；

R²独立地选自-(CH₂)₂N(CH₃)₂、

2.制备具有通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物的方法，其特征在于：当R¹为氢、R²为-(CH₂)₂N(CH₃)₂时，包括以下步骤：

(1)以1-萘胺和2-腈基-3-乙氧基丙烯酸乙酯为原料，加入乙醇，在氮气或惰性气体保护下，加热回流反应，反应完成后冷却、过滤、洗涤、干燥，所获得的固体产物加入二苯醚，加热回流反应，反应完成后加入溶剂，析出固体，过滤，除去溶剂，获得化合物1

(2)化合物1在氮气或惰性气体保护下，进行氯代反应，反应完成后冷却、除去溶剂、中和，再萃取、合并有机层、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析获得化合物2

(3)加入化合物2、N，N-二甲基乙二胺和甲苯，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应，反应完成后冷却、除去溶剂，经柱层析获得化合物3a

(4)加入化合物3、乙酸酐和碱，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应，反应完成后冷却、中和，再萃取、合并有机层、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，所获得的油状物再加入二氯甲烷和叔丁醇钾，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应，反应完成后除去溶剂，经柱层析获得化合物4aA

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤(1)中，以1-萘胺和2-腈基-3-乙氧基丙烯酸乙酯为原料，加入乙醇，在氮气或惰性气体保护下，加热回流并搅拌，反应时间为1.5～3h；

所获得的固体产物加入二苯醚，加热回流并搅拌，反应时间为0.8～2h。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤(2)中，化合物1加入三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下进行氯代反应，反应温度为75～90℃，反应完成后冷却、除去大部分溶剂，加入冰水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再萃取、合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用去除水分的干燥剂干燥，过滤，除去溶剂，经柱层析获得化合物2。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤(3)中，加入化合物2、N，N-二甲基乙二胺和甲苯，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应2.5～4h，反应温度为85～95℃，反应完成后冷却、除去溶剂，经柱层析获得化合物3。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤(4)中，加入化合物3、乙酸酐和碱，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应2.5～4h，反应温度为110～130℃，反应完成后冷却，加入冰水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再萃取、合并有机层后，用饱和食盐水洗涤，用去除水分的干燥剂干燥、过滤、除去溶剂，所获得的油状物再加入二氯甲烷和叔丁醇钾，在氮气或惰性气体保护下，搅拌反应3～5h，反应完成后除去溶剂，经柱层析获得化合物4。

7.权利要求1所述的通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。

8.权利要求1所述的通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I活性药物方面的应用。

9.如权利要求8所述的应用，所述肿瘤是人胃癌、人肝癌、人非小细胞肺癌、人卵巢癌或人膀胱癌引起的肿瘤。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：当所述药物组合物为液体制剂时，通式(I)的萘并[1，2-h][1，6]萘啶-3(4H)-酮类化合物的浓度>15μM。