[发明专利]一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

萘酰亚胺是一类具有潜在抗肿瘤活性的有机小分子化合物。多个萘酰亚胺衍生物如氨萘非特(Amonafide)、米托萘胺(Mitonafide)、Azonafide等做为抗肿瘤药物曾进入到临床试验阶段，但是由于其较强的神经毒性和骨髓抑制，最终未获准上市。

为了降低萘酰亚胺类化合物的毒性，提高其生物活性，各国研究者做了多方面的努力。文献调研发现基于萘酰亚胺的结构修饰主要集中在两个方面，一是对萘酰亚胺侧链进行取代修饰；二是对萘酰亚胺的芳环进行取代或者并环修饰。虽然得到了一些活性较好的化合物，但是由于扩环的目的性不强，并不能有效解决萘酰亚胺高毒性的问题。

发明内容

一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物，所述衍生物具有式I至III所示结构：

式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，a为0、1或2；m为2、3或4；n为2、3或4；x为0至6的整数；R₁为R₂为C1-C4的烷基、或者R₃为或者

上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物的制备方法，合成路线如下：

具体制备步骤如下：

(a)将苊溶于冰乙酸中，冰浴下滴加浓硝酸进行硝化反应，反应结束后将反应液加入冰水中，有黄色沉淀生成，经抽滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥后得到硝化产物化合物2；

(b)将化合物2溶于冰乙酸中后，加入重铬酸钠，回流至反应完全后，将混合液倒入冰水中，有黄色固体析出，经抽滤、洗涤至中性，干燥滤饼得到氧化产物化合物3；

(c)化合物3置于无水乙醇中，加入氯化亚锡、浓盐酸，回流至反应完全后，冷却至室温，抽滤、用冰乙醇洗涤滤饼，干燥后得到还原产物化合物4；

(d)将化合物4置于二氯甲烷中，滴加液溴，反应结束后经后处理即得化合物5；

(e)将化合物5溶于N,N-二甲基-乙酰胺中，在四(三苯基磷)合钯催化作用下，在微波条件下，与氰化锌反应，得到化合物6；

(f)化合物6与甲酸在浓硫酸催化下关环，生成化合物7；

(g)化合物7溶于乙醇中，加入等摩尔R₁NH₂，回流3～4h后得到化合物8，将化合物8与盐酸在乙醇中搅拌反应即得化合物9；

(h)将化合物8溶于乙腈中，在无水碳酸钾作用下，碘化钾作为催化剂：

(1)与单取代的C1-C4卤代烷烃反应；

(2)与1,3-二溴丙烷、1,2-二溴乙烷或者1,4-二溴丁烷发生取代反应；

(3)将步骤(2)的化合物与不同的胺进行取代；

上述(1)(2)(3)三种情况均可得到化合物化合物再与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物10；

(i)将化合物8在甲苯中与三氯氧磷回流反应，得到化合物11；

(j)化合物11与R₃NH₂反应后得到化合物化合物与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物12。

上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、治疗肿瘤药物中的应用。

上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。

上述的嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、治疗肿瘤药物中的应用，所述预防、治疗肿瘤药物为预防、治疗肝癌、乳腺癌的药物.

上述嘧啶并萘酰亚胺衍生物在制备预防、治疗肿瘤药物中的应用，所述药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。

本发明提供了一种以苊为原料，通过引入邻氨基氰，构建新型嘧啶并萘酰亚胺的制备方法。根据已有数据看出，经具有靶向运载能力的多胺修饰后，萘酰亚胺的抗肿瘤活性有明显提升，且对肿瘤转移有较强的抑制作用。根据这一发现，我们设计合成一系列嘧啶并萘酰亚胺衍生物。初测结果显示，该类萘酰亚胺衍生物对多种肿瘤细胞株表现出良好的体外抗肿瘤活性。因此，对该类嘧啶并萘酰亚胺类化合物进行进一步研究，设计合成具有更高抗肿瘤活性、毒副作用小的衍生物，对于发展新的抗肿瘤药具有重要意义。

具体实施方式

以下通过实施例进行详细说明，以便更好理解本发明的内容。

下述实施例中的合成路线如下，具体合成步骤见各个具体实施例。

实施例1