[发明专利]1,4-双取代-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种通式I所示的1,4‑双取代‑1,2,3,6‑四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。特别地，本发明所述化合物为一种全新结构的靶向menin‑MLL相互作用界面的小分子抑制剂，所述抑制剂用于多种肿瘤的干扰和治疗，更优选地，所述肿瘤为白血病、肝癌、脑瘤、骨髓瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌或多发性内分泌腺癌。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，总体上涉及一类1,4-双取代-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。特别地，本发明所述化合物为一种全新结构的靶向menin-MLL相互作用界面的小分子抑制剂，menin与MLL蛋白的相互作用可以认为是一种潜在的分子治疗有效靶标，因此选择性靶向该作用界面，有利于用于与之相关的新药研发。

背景技术

多发性内分泌癌蛋白(menin蛋白)由多发性内分泌腺癌1型(MEN1)基因编码，MEN1基因在内分泌器官中起肿瘤抑制基因的作用。Menin蛋白与多种蛋白有相互作用，形成了复杂的相互作用网络。如menin与野生型MLL1及融合型MLL1蛋白的N端直接相互作用，并同时结合染色质相关蛋白LEDGF(晶状体来源的上皮生长因子)。LEDGF最终将该复合物带至相应的靶基因处，激活基因表达。

MLL基因家族包括MLL1-5五个成员，与多种肿瘤的发生发展及恶化、转移密切相关(Grembecka等，Future Medicinal Chemistry，2014，6(4)，447-462)。MLL1蛋白作为该家族最早报道的表观遗传学调控酶，介导组蛋白H3K4的甲基化修饰，调控HOX等基因的转录，不仅在正常造血系统的发育过程中具有重要功能，且其基因异位产生的融合蛋白被认为是造成MLL白血病发病及恶化的根源。Grembecka等基于对menin基因以及menin-MLL相互作用界面的深入研究，首次报道了menin-MLL相互作用界面的小分子抑制剂MI-2，后续又推出了一系列结构优化的活性更强的抑制剂。该系列抑制剂在首先在MLL融合型白血病细胞及小鼠模型上显示出了很好的治疗效果(Grembecka等，Nature Chemical Biology，2012，8，227-284)。此外，MLL1被认为与肝癌和脑瘤关系密切。最新的研究表明，在肝癌细胞中，MLL1-menin通过转录上调Yap1基因表达，参与调控肝癌细胞的恶性增殖，消减menin表达有效抑制裸鼠成瘤模型上肝癌细胞的致瘤性及恶性增殖。MLL1蛋白通过激活HOXA10等基因的转录，对于维持脑瘤干细胞的自我更新、生长及致瘤性是至关重要的。MLL改变引起GATA4和EST1的H3K4me3水平升高进而蛋白高表达，被认为与膀胱癌有关(Song等，Oncotarget,2016,7(3),2629-2645)。此外，MLL2被报道在胰腺癌、乳腺癌、结肠癌中表达上调，消减MLL2基因表达，抑制肿瘤细胞周期进程、诱导细胞凋亡，可见MLL2蛋白与肿瘤的发生发展及恶化密切相关。