[发明专利]一种2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体及其制备领域，特别涉及一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法。

背景技术

2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，同时具有十分广泛的抗菌活性，特别是对革兰氏阴性菌具有一定的抑制活性(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 1,4-benzothiazine-2,3-dicarboximides via intramolecular cyclization of N-substituted 2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。

文献报道1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的合成方法主要包括三种：

方法一以邻氨基苯硫酚和N-苯基-3,4-二氯马来酰亚胺为原料在无水乙醇中回流15h制得2-苯基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，产率为77％。(Katritzky,A.R.；Fan,W.Q.；Li,Q.L.；Bayyuk,S.Novel chromophoric heterocycles based on maleimide and naphthoquinone.J.Heterocyclic.Chem.1989,26,885-892.)。

方法二以N-甲基-3-(2-乙酰氨基苯硫基)马来酰亚胺为原料，依次经过分子内环化反应、亲和取代反应、消除和水解反应等步骤，最终制得2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮并且进行了抗菌活性研究。(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 1,4-benzothiazine-2,3-dicarbox-imides via intramolecular cyclization of N-substituted 2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。

方法三以邻氨基苯硫酚和3-溴-N-苯基马来酰亚胺为原料在乙醇中回流1～2小时制得2-苯基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，产率为50～55％。(Zornikov,I.P.；Shikhaliev,Kh.S.；Kovygin,Yu.A.；Sabynin,A.L.；Zorina,A.V.Two directions of reaction between aminothiophenol and 3-bromoarylmaleimides.Russ.J.Org.Chem.2008,44(11),1736-1737.)；上述三种方法中，方法一和方法三的原料不易获取，均需通过实验制备，方法二实验步骤较长、产率低，且三废问题严重。

综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和原料不易获取等缺点，在大规模生产中成本相对较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物及其制备方法，以邻氨基苯硫酚和N-甲基马来酰亚胺为起始原料，以DMF为溶剂，以CuI为催化剂，在100～110℃条件下加热反应12小时，而后加水搅拌10min，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物，收率可高达80％。该方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。

本发明的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物，所述化合物的结构式为：