[发明专利]一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术中出现的静脉栓栓塞。阿哌沙班是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发的新型Xa因子直接抑制剂，具体结构如下：

目前，关于阿哌沙班的合成方法报道很多，然而这些方法中都还存在不少的问题。

WO2010/030983公开了一种阿哌沙班的合成方法，该方法最后一步与氨在乙二醇中高温(120℃)氨解得到阿哌沙班，但是阿哌沙班的收率很低，只有27％左右，严重制约了该方法的工业化应用，具体合成路线如下：

CN104628724A公开了一种阿哌沙班的合成方法，该方法以羧酸酯为起始原料经过加压氨气氨解得到阿哌沙班，尽管收率较高，但是还存在反应时间长、加压反应不适合大批量生产还存在一定的安全隐患，另外加压还会使得酚羟基上的甲基脱落，生成副产物B，该化合物与阿哌沙班化合物及其相似，必须经过特殊精制处理才能达到高纯度要求，具体合成录下如下：

另外，CN101967145A也公开了一种以氨水的甲醇溶液进行氨解的方法，该方法是以对硝基苯胺为原料合成阿哌沙班，但是该反应过程中用到了易燃易爆的敏感试剂氢化钠，对反应条件的控制要求极其严格。

因此，本领域仍需一种条件温和、收率高、副产物少的阿哌沙班的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备阿哌沙班的方法中特别是氨解反应收率低、条件苛刻或者副产物多的缺陷，提供一种条件温和、收率高且副产物少易处理的抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。

常规方法将式I所示的羧酸酯氨解来制备阿哌沙班的过程中，由于采用强碱性条件，也会生成副产物脱甲基产物B，从而使得氨解反应收率较低，并且副产物与产物结构、性质接近，需要多次纯化才能达到药用的要求，大大增加了工作量。发明人通过大量实验发现，将纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵与式I所示的化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯混合，能够大大提高阿哌沙班的收率，并且抑制副产物的生成，从而完成了本发明。

为了实现上述目的，本发明提供一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法，该方法包括：将式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵搅拌混合反应得到阿哌沙班；

在本发明中，发明人发现，先将式I所示的化合物与氨硼烷搅拌混合，式I所示的化合物能够与氨硼烷作用形成过渡态，降低氨解反应活化能。因此优选情况下，上述方法的具体过程包括：先式I所示的化合物与氨硼烷预混合；然后将纳米氧化锌以及硫酸铵加入到上述混合所得的混合物中搅拌反应。所述预混合可以在室温下进行。所述预混合可以采用搅拌方式，搅拌时间15～30min即可。

在本发明中，为了进一步提高氨解的收率和效率，以及避免副产物B的生成，优选地，式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵的用量摩尔比为1：0.15～0.3：0.3～1：0.8～5。进一步优选地，式I所示的化合物与纳米氧化锌、氨硼烷以及硫酸铵的用量摩尔比为1：0.2～0.3：0.5～0.8：1.5～3。

优选地，所述纳米氧化锌的平均粒径为30～50nm。

在本发明中，优选情况下，该方法还包括在搅拌混合反应中加入相转移催化剂。

对于相转移催化剂例如可以为鎓盐类相转移催化剂和/或聚醚类相转移催化剂；优选地，所述相转移催化剂为质量比为5-10:1的四丁基碘化铵和聚乙二醇的组合物。

在本发明中，优选地，所述相转移催化剂的用量为式I所示的化合物的重量的10～20％。

在本发明中，优选情况下，搅拌混合反应的温度为85～95℃，搅拌混合反应溶剂为DMF。当搅拌反应的温度高于95℃时，收率上升较小，而副产物B开始出现。

为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。

本发明中的原料可以商购得到或者通过本领域常规的技术手段制备得到，例如纳米氧化锌可以根据固相法或沉淀法制备。