[发明专利]注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

但是，现有注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂制备过程中发明人发现，在二次干燥阶段，其升华温度较低，其温度不能高于20℃，这样大大的延长了制剂的生产周期，如果提高二次 干燥阶段的温度，制剂将会发生粉末散射的现象，其含量显著下降，并且产品澄清度不合格。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量、产品澄清度合格。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，所述冻干粉针剂中含有质量比为1∶0.4～0.6∶0.5～0.9∶0.2～0.4∶0.01～0.02的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和吐温80；所述冻干粉针剂的制备方法为：将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和吐温80溶解于注射用水中，用盐酸溶液调节pH值至5.5，然后按照以下步骤冷冻干燥：

(1)预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至-14～-18℃；然后升温至-10～-8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至-32～-36℃；然后升温至-20～-26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至-42～-46℃，温度保持120～180min；

(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr～600mTorr时，将干燥温度升至-12～-10℃，用时60～90min，保温时间360～480min；

(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，用时90～150min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保温时间240～300min，得冻干粉针剂。

进一步，所述冻干粉针剂中含有质量比为1∶0.5∶0.7∶0.3∶0.01的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和吐温80。

本发明的有益效果在于：

本发明利用特定的赋形剂组合和冻干曲线，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定，并且产品澄清度好，低于0.5号标准浊度液。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

实施例1的注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂的处方如下表所示：