[发明专利]一种普拉克索单盐酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种普拉克索单盐酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

普拉克索，是新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。普拉克索分子式为C₁₁H₁₇N₃S，化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，其中(S)表示普拉克索为S构型，(-)表示普拉克索的光学活性为左旋。据报道普拉克索S(-)异构体对多巴胺D2受体的亲和力约是R(+)异构体的8-10倍，是外消旋体的2倍，普拉克索S(-)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于R(+)异构体和外消旋体。普拉克索的化学结构式如下：

目前，文献报道较多的是普拉克索二盐酸盐及普拉克索二盐酸盐一水合物的晶型，国际专利申请WO2007054970中公开了普拉克索的晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV，并公开了普拉克索晶型II在7.9，15.8，19.7，23.7，24.4±0.2°时有特征衍射峰，并公开了普拉克索晶型II的粉末衍射图谱。国际专利申请WO2008000418中公开了一种一盐酸普拉克索的制备方法，并公开了其熔点、粉末衍射图谱和红外光谱图谱。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的普拉克索单盐酸盐的晶体在药物的制造及其它应用中有商业价值。

发明内容

一方面，本发明提供一种普拉克索单盐酸盐的新晶型，即式(I)所示的(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑单盐酸盐的晶体：

其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(PXRD)图谱中，在2θ(°)约为3.89、7.80、15.70、17.76、18.37、20.39、23.70、24.35、27.40、35.84处有衍射峰；典型地在2θ(°)约为3.89、7.80、15.70、16.82、17.04、17.76、18.37、19.67、20.39、23.70、24.35、25.84、27.40、32.42、35.84、38.17处有衍射峰。

使用Cu-Kα辐射，普拉克索单盐酸盐晶体的典型的PXRD谱图如附图1所示，其具有如下特征：

另一方面，本发明提供了上述晶体的制备方法，包括：普拉克索溶于无水醇溶液中，加入氯化氢醇溶液进行反应，反应结束后，降温，析晶，分离得到晶体。

在一些实施方案中，提供了一种制备方法，包括：20-30℃下，普拉克索溶于无水醇溶液中，缓慢滴加氯化氢醇溶液，加热至20-60℃得到均一的溶液，反应结束后，冷却至0-20℃后，析晶，分离得到晶体。视需要，在制备得到均一的溶液后，可加入活性炭并过滤。在分离晶体时可进一步用有机醇溶剂(例如甲醇、乙醇)洗涤，并在45～55℃下鼓风干燥6～8h。在一些实施方案中，普拉克索与氯化氢的摩尔比为1:0.9～1.0；无水醇溶液可以为C₁-C₄的低级醇的无水醇溶液，优选为无水甲醇溶液、无水乙醇溶液；氯化氢醇溶液可以为氯化氢的C₁-C₄低级醇溶液，优选为氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液。

再一方面，本发明提供了上述晶体在制备用于治疗帕金森病药物中的用途。

其中，普拉克索可以通过市售获得，也可以通过实验室制备得到，优选通过以下方法制备得到：