[发明专利]一种抗人血管内皮生长因子单克隆抗体的药物制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物药物领域，涉及一种含有抗人血管内皮生长因子单克隆抗体的药物制剂及其应用。

背景技术

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是一种高度特异的生长因子，具有促进内皮细胞有丝分裂、促进血管生成、增加血管内皮通透性，保护神经等功能。VEGF广泛分布于人体的脑、肾、肝、眼等组织器官，其中眼部的视网膜周细胞、色素上皮细胞、内皮细胞、神经节细胞等均可表达VEGF。

VEGF过量表达可引起新生血管的异常增生，从而导致多种疾病，如肿瘤、眼部新生血管增生性疾病，其中眼部新生血管增生性疾病包括年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）、新生血管性青光眼（neovascular glaucoma, NVG）等。目前已有多种针对VEGF的药物研发和应用，其中开发较为成功的是VEGF单克隆抗体，如首个抗血管生成剂贝伐珠单抗。

CN 101935349 B公布了新型抗人血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体原液的制备方式，但是其未公布药物制剂组分。另外抗体药物与常规化学药物相比，其质量在长期储存时更易受到多种因素的影响，抗体药物可能发生多种物理或化学变化，例如变性，降解，聚合或氧化等从而影响药物活性，最终影响药物疗效，并带来毒副作用。本发明针对此问题，制备获得一种稳定的药物制剂。

发明内容

本发明涉及一种含有抗人血管内皮生长因子单克隆抗体的药物制剂及其应用。

本发明所述抗体含有序列SEQ ID No :1和SEQ ID No :2，SEQ ID No :3和SEQ ID No :4，SEQ ID No :1和SEQ ID No :4，或SEQ ID No :2和SEQ ID No :3。

本发明所述抗体生产方法参考专利CN 101935349 B。

为了维持抗人血管内皮生长因子单克隆抗体的稳定性和活性，本发明药物制剂包含药用缓冲液，所述缓冲液包含但不仅限于柠檬酸钠/柠檬酸、醋酸盐、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、Tris盐酸、组氨酸/组氨酸盐酸中的一种或多种。

为了保护抗人血管内皮生长因子单克隆抗体药物的结构，本发明药物制剂中包含保护剂，所述保护剂包含但不仅限于蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇中的一种或多种。

为了增加药物制剂的稳定性，抑制聚体生成，本药物制剂包含聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、二甲基亚砜或其它药学上可以接受的表面活性剂中的一种或多种。

本发明提供的抗人血管内皮生长因子单克隆抗体药物制剂，主要组分包括：

a）2-200mg/ml抗人血管内皮生长因子单克隆抗体；

b）5-80μmol/ml pH缓冲液；

c）2.5-120mg/ml保护剂；

d）0.03-1.2mg/ml表面活性剂；

调节pH至5.0-7.0。

药物制剂有效成分优化组合：

a）3-160mg/ml抗人血管内皮生长因子单克隆抗体，其结构包含SEQ ID No :1和SEQ ID No :2，或SEQ ID No :3和SEQ ID No :4序列；

b）10-70μmol/ml pH缓冲液，选自柠檬酸钠/柠檬酸、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、Tris盐酸、组氨酸/组氨酸盐酸中的一种或多种；

c）5-70mg/ml保护剂，选自蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖、海藻糖的一种或者多种；

d）0.05-1.0mg/ml表面活性剂，选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、二甲基亚砜或其它药学上可以接受的表面活性剂中的一种或多种；

调节pH至5.0-7.0。

药物制剂有效成分优化包括：

a）4-120mg/ml 含SEQ ID No :1和SEQ ID No :2序列的抗人血管内皮生长因子单克隆抗体；

b）15-60μmol/ml pH缓冲液，选自磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、组氨酸/组氨酸盐酸中的一种或两种；

c）8-60mg/ml保护剂，选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、精氨酸中的一种或多种；

d）0.08-0.8mg/ml表面活性剂，选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇中的一种或多种；

调节pH至5.5-6.5。