[发明专利]一种普拉克索及其盐酸盐的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适于工业生产的普拉克索及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

普拉克索，是新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。在实际应用中，优选普拉克索二盐酸盐一水合物作为治疗帕金森病的化合物，普拉克索二盐酸盐一水合物又简称为盐酸普拉克索或普拉克索盐酸盐。普拉克索二盐酸盐一水合物分子式为C₁₁H₁₇N₃S·2HCl·H₂O，化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中(S)表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索的光学活性为左旋。据报道普拉克索S(-)异构体对多巴胺D2受体的亲和力约是R(+)异构体的8-10倍，是外消旋体的2倍，普拉克索S(-)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于R(+)异构体和外消旋体。盐酸普拉克索的化学结构式如下：

国际专利申请WO2007075095中公开了一种S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑经过烷基化反应制备得到S-(-)普拉克索及其盐酸盐的方法，该方法包括：(1)S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和对甲苯磺酸正丙酯以DMF为溶剂，在不添加碱性催化剂的条件下，制备得到S-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐；(2)S-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐可以和浓盐酸或乙酰氯反应，直接制备得到S-(-)普拉克索盐酸盐；(3)S-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐也可以在NaOH水溶液中进行离解，CH₂Cl₂萃取，浓缩，制备得到游离态的S-(-)普拉克索；然后以异丙醇为溶剂，加入盐酸，制备得到S-(-)普拉克索二盐酸盐。该方法步骤(1)中以DMF为溶剂，由于该类溶剂溶解性好，大部分化合物的盐都能部分的溶于DMF中，所以S-(-)普拉克索对甲苯磺酸盐的收率低，不适合于工业化大生产；步骤(2)中虽然用浓盐酸或乙酰氯进行反应可直接制备得到S-(-)普拉克索二盐酸盐，但产率较低，不适于工业化大生产；步骤(3)中需要经过萃取、浓缩等步骤，萃取、浓缩不仅需要消耗大量的人力，提高生产成本，而且会浪费大量的有机试剂，对环境及生产人员不友好。

国际专利申请WO2013096816中公开了以R-(+)-6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和对甲苯磺酸正丙酯作为原料制备R-(+)普拉克索二盐酸盐一水合物的方法，该方法包括：(1)R-(+)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和对甲苯磺酸正丙酯通过碱催化制备得到R-(+)普拉克索对甲苯磺酸盐；(2)然后以2-甲基四氢呋喃、盐溶液作为混合溶剂，在NaOH的作用下R-(+)普拉克索对甲苯磺酸盐水解得到游离态的R-(+)普拉克索，以2-甲基四氢呋喃为萃取剂对游离态的R-(+)普拉克索进行萃取，得到R-(+)普拉克索的2-甲基四氢呋喃溶液；(3)在R-(+)普拉克索的2-甲基四氢呋喃溶液中加入异丙醇溶液、搅拌，搅拌情况下加入盐酸异丙醇溶液，至反应基本完全，静置，过滤得R-(+)普拉克索二盐酸盐一水合物。

上述方法中大量使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂及萃取溶剂，2-甲基四氢呋喃毒性较大对环境及生产人员不友好，且2-甲基四氢呋喃高度易燃，能生成爆炸性过氧化物，在安全生产过程中有着较大的安全隐患。另外上述方法中使用2-甲基四氢呋喃作为萃取溶剂经过萃取得到R-(+)普拉克索，萃取会占用大量的人力，使生产成本提高，不适合工业化放大生产，且会浪费大量的有机试剂。综上可知，上述R-(+)普拉克索二盐酸盐一水合物的制备方法，生产成本高，会使用大量的有毒溶剂，对环境及生产人员不友好，生产过程中安全隐患大，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种适于工业化生产的S-(-)普拉克索的制备方法。本方法在生产制备过程中不需要经过萃取、浓缩步骤，使用的有机溶剂量大大减少，同时也节约了人力成本，使生产成本大大降低，本方法制备得到的S-(-)普拉克索收率高、纯度好，适于工业化生产。

本发明的另一目的是提供一种制备S-(-)普拉克索盐酸盐的方法，本方法所得普拉克索盐酸盐收率高、纯度好。

本发明涉及一种S-(-)普拉克索的制备方法，其包括如下步骤：