[发明专利]雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法有效
| 申请号： | 201610438240.9 | 申请日： | 2016-06-17 |
| 公开（公告）号： | CN106117204B | 公开（公告）日： | 2018-01-23 |
| 发明（设计）人： | 滕大为;黄龙江;张文文;张晴晴;龙中柱;蔡水洪 | 申请（专利权）人： | 启东东岳药业有限公司;青岛科技大学 |
| 主分类号： | C07D471/08 | 分类号： | C07D471/08 |
| 代理公司： | 南通市永通专利事务所(普通合伙)32100 | 代理人： | 葛雷 |
| 地址： | 226251 江苏省南通*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 雷迪帕韦 中间体 boc 氮杂双环 2.2 戊烷 羧酸 制备 方法 | ||
1.一种雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：以苄胺和乙醛酸酯为原料，在手性催化剂的作用下与环戊二烯反应高选择性的生成(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸乙酯， (1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1] 戊-5-烯-3-羧酸乙酯经脱苄、Boc保护后水解得到雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸；
所述手性催化剂为路易斯酸与手性配体的组合；所使用的手性配体为手性膦配体；手性膦配体为手性BINAP或手性DIOP。
2.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：所述乙醛酸酯为乙醛酸烷基酯或乙醛酸芳基酯。
3.根据权利要求2所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：所述乙醛酸酯为乙醛酸甲酯或乙醛酸乙酯。
4.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：手性催化反应的溶剂为非质子有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：所述非质子有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO，N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：反应温度为-78℃-50℃。
7.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：路易斯酸为三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、醋酸银、醋酸铜、醋酸锌的一种或几种，其用量与原料的摩尔比为0.001-0.2：1。
8.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法，其特征是：手性膦配体与原料的摩尔比为0.002-0.4:1。
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