[发明专利]一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种洛索洛芬的反式羟基活性代谢物的合成方法。

背景技术

洛索洛芬是一种前体型的苯丙酸类非甾体消炎药，经口服给药，对胃肠道刺激性较小。体内吸收后经肝脏生物转化为反式羟基体活性代谢产物。通过竞争性结合环加氧酶，抑制前列腺素和不饱和脂肪酸的合成而产生药效。1986年日本三共株式会社以“乐松”（Loxonin）的商品名在日本上市洛索洛片剂和颗粒剂，并于1995年进入中国市场。洛索洛芬具有优良的解热镇痛及消炎作用，其镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10-20倍，而且还具有作用效果迅速且显著、毒副作用小、临床应用范围广等优点，可广泛应用与类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎等疾病等疾病的临床治疗。

洛索洛芬是一种肝脏代谢型的前药，在体内可生物转化具有3个手性中心的羟基代谢物，理论上生成8个立体异构体，其中发挥主要生物活性的的是反式羟基活性代谢物，如下是式TM化合物所示，

。

近年来，已有研究人员尝试以该活性代谢物为先导化合物进行药物设计和开发。该先导物的合成也已有文献报道。

Naruto和Terada等在Chem. Pharm. Bull, 1983, 31(12):4319-4323公开了上述洛索洛芬的活性代谢物及其制备方法。他们将洛索洛芬结构物在氰基硼氢化钠-甲醇体系中立体选择性还原反应，再通过中压色谱柱和重结晶得到终产品。该方法对色谱柱分离纯化的要求苛刻，无法满足工业化大生产。

Hyodo等人在ORGANIC LETTERS，2009（11）：1103-1106中报道了一种使用烯丙基取代的两步反应制备洛索洛芬活性物的方法。

该文献通过制备活性的有机铜中间体，形成洛索洛芬羟基物的骨架结构，但条件苛刻，收率偏低，试剂不易获得，并且在伯醇氧化成羧基的过程中反应时间长达92h，不大适合大生产对能耗的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种与现有技术不同的洛索洛芬反式羟基活性代谢物（式TM）的合成方法，包含如下步骤：

（a）将2-[对(溴甲基)苯基]丙酸通过拆分、甲酯化，得到式3化合物，

；

（b）将L-苯丙氨醇的氨基接BOC保护基，羟基上甲基化、脱除BOC保护基，得到手性助剂式7化合物，

；

（c）将环戊酮与手性助剂式7化合物制得席夫碱式9化合物，再与式3化合物缩合，得到式10化合物，

；

（d）将式10化合物水解，所得式11化合物在还原试剂和手性试剂的作用下立体选择性地还原成式TM化合物，

。

进一步地，式3化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（1）在式1化合物的乙酸乙酯溶液中，缓慢滴加S-甲基苄胺的乙酸乙酯溶液，析出固体采用甲苯/甲醇混合溶剂重结晶，重结晶产物置于纯化水中，加10%磷酸调节至pH2-3，加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相后得到式2化合物；

（2）将式2化合物溶于甲醇，在温度0-5℃下滴加浓硫酸，滴毕升至室温反应完全，加入甲苯和水萃取分液，浓缩有机相得到式3化合物。

进一步地，式7化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（a）将L-苯丙氨醇和三乙胺溶于二氧六环和水的混合液中，在温度0-5℃下滴加二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液，滴毕升至室温反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式5化合物；

（b）将式5化合物溶于四氢呋喃，在温度-10至-5℃下加入钠氢固体粉末，保温搅拌1h，加入碘甲烷，加毕升至室温搅拌2h，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式6化合物；

（c）向式6化合物的四氢呋喃溶液中加入浓盐酸，室温搅拌至反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，浓缩有机相得到式7化合物。

进一步地，式10化合物的制备方法具体包含如下步骤：

（I）将环戊酮和手性助剂式7化合物加入环己烷和甲苯混合溶剂中，加热回流3h，不断除去产生的水分，TLC监控反应完全，过滤，浓缩滤液得到式9化合物；