[发明专利]一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法

权利要求书

1.一种式TM化合物的制备方法，

其特征在于，包含如下步骤：

(a)将2-[对(溴甲基)苯基]丙酸通过拆分、甲酯化，得到式3化合物，

(b)将L-苯丙氨醇的氨基接BOC保护基，羟基上甲基化、脱除BOC保护基，得到手性助剂式7化合物，

(c)将环戊酮与手性助剂式7化合物制得席夫碱式9化合物，再与式3化合物缩合，得到式10化合物，

(d)将式10化合物水解，所得式11化合物在还原试剂和手性试剂的作用下立体选择性地还原成式TM化合物，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式3化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(1)在式1化合物的乙酸乙酯溶液中，缓慢滴加S-甲基苄胺的乙酸乙酯溶液，析出固体采用甲苯/甲醇混合溶剂重结晶，重结晶产物置于纯化水中，加10％磷酸调节至pH2-3，加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相后得到式2化合物；

(2)将式2化合物溶于甲醇，在温度0-5℃下滴加浓硫酸，滴毕升至室温反应完全，加入甲苯和水萃取分液，浓缩有机相得到式3化合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式7化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(a)将L-苯丙氨醇和三乙胺溶于二氧六环和水的混合液中，在温度0-5℃下滴加二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液，滴毕升至室温反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式5化合物；

(b)将式5化合物溶于四氢呋喃，在温度-10至-5℃下加入钠氢固体粉末，保温搅拌1h，加入碘甲烷，加毕升至室温搅拌2h，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相浓缩后得到式6化合物；

(c)向式6化合物的四氢呋喃溶液中加入浓盐酸，室温搅拌至反应完全，加入二氯甲烷和水萃取分液，浓缩有机相得到式7化合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式10化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(I)将环戊酮和手性助剂式7化合物加入环己烷和甲苯混合溶剂中，加热回流3h，不断除去产生的水分，TLC监控反应完全，过滤，浓缩滤液得到式9化合物；

(II)氮气保护下，将席夫碱式9化合物的无水四氢呋喃溶液降温至-78至-70℃，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，保温反应2-3h，加入式3化合物的四氢呋喃溶液，保温反应1-2h，升至室温搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯和水萃取分液，浓缩有机相后的产物投入甲苯和缓冲溶液的混合液中搅拌1h，取有机相洗涤干燥，浓缩得到式10化合物，其中，上述“缓冲溶液”是按照1.5g醋酸钾：3.4ml冰醋酸：16ml水的比例配制的，甲苯：缓冲溶液的体积比为1:2-4，所述“取有机相洗涤干燥”是依次使用1M稀盐酸、5％碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，终产物式TM化合物的制备方法具体包含如下步骤：

(S1)将式10化合物投入浓盐酸和丙酮的混合液中，60-70℃搅拌反应，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液，有机层浓缩后得到式11化合物；

(S2)将式11化合物溶于无水四氢呋喃中，降温到-15±2℃，缓慢滴加还原试剂和手性试剂溶于四氢呋喃中的溶液，滴毕，保温反应1h，升至温度0-5℃反应1h，再升至室温搅拌至反应完全，0-5℃下加入适量甲醇淬灭搅拌1h，加入二氯甲烷和纯水，搅拌下用1M稀盐酸调节pH约2-3，静置分层，有机相洗涤干燥，浓缩得到终产物式TM。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中“甲苯/甲醇混合溶剂重结晶”的步骤如下：将式1化合物的S-甲基苄胺盐粗品悬浮于甲苯中，其中甲苯体积：粗品重量的比例为10-15mL/g，升温至65-75℃，缓慢加入甲醇，其中甲醇体积：粗品重量的比例为0.4-0.5mL/g，搅拌至完全溶解后，缓慢降至5-10℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼烘干即可。