[发明专利]一种硫酸阿米卡星冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星药物冻干制剂及其制备方法。

背景技术

阿米卡星(Amikacin)，化学名称为：O-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→4)]-N-(4-氨基-2-羟基-1-氧丁基)-2-脱氧-D-链霉胺硫酸，是卡那青霉素a的半合成衍生物的硫酸盐，白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。本品在水中易溶，在乙醇中几乎不溶。

硫酸阿米卡星属于氨基糖苷类抗生素。本品对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等均具良好作用，对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌属等亦有良好作用；对脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、耶尔森菌属、胎儿弯曲菌、结核杆菌及某些非结核分枝杆菌属亦具较好抗菌作用，其抗菌活性较庆大霉素略低。本品最突出的优点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会为此类酶钝化而失去抗菌活性。本品对厌氧菌无效，作用机制为作用于细菌核糖体的30S亚单位，抑制细菌合成蛋白质。阿米卡星与半合成青霉素类或头孢菌素类合用常可获协同抗菌作用。

硫酸阿米卡星适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于本品对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。

硫酸阿米卡星在应用过程中需肌内注射或静脉滴注。传统的硫酸阿米卡星干制剂的配方为：硫酸阿米卡星0.2g，亚硫酸氢钠20.0g，2M硫酸1000.0mL，加注射用水10000mL。

传统的硫酸阿米卡星冻干制剂的生产流程为：药液配制—灌装半加塞—冷冻干燥、压塞—轧盖—目检—包装。具体包括：(1)药液的配制：将处方量硫酸阿米卡星加注射用水溶解，得溶液①；再称取处方量辅料溶解于适量注射用水中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，加配制量0.05％的针用炭室温搅拌15分钟,过滤脱炭，用1mol/L硫酸将所得溶液pH调整到标准范围内(6.0-7.5)，补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μm的除菌滤膜过滤后，完成药液配制；(2)冷冻干燥：配制好的药液按1ml装2ml西林瓶，2ml装5ml西林瓶二种规格灌装药液，置冷冻干燥机制品室板层，预冻3小时至-30℃保温5小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-10℃，保温7小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至32℃并保温6小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装，进行冻干。

传统的硫酸阿米卡星在冻干制剂生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥，硫酸阿米卡星处于非干燥状态时间越短，产品质量越稳定：药液在冷冻干燥过程中不易成型，外观剂型松散；同时在冷冻干燥过程中冻干时间超过25小时，冻干时间越长，硫酸阿米卡星处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定；同时冻干时间越长，能耗越大，生产成本越高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种硫酸阿米卡星冻干制剂。

具体而言，本发明提供了一种硫酸阿米卡星冻干制剂，所述冻干制剂采用包括如下重量份的原料经冷冻干燥而成：

硫酸阿米卡星0.1～0.2份，依地酸二钠0.1～0.2份，亚硫酸氢钠10～20份，甘露醇200～400份。

所述原料中进一步包含注射用水。所述注射用水的量采用本领域常规制备冷冻干燥制剂时注射用水的用量添加。

作为本发明的一种优选方案，每10000ml～20000ml原料中，包含如下组分：硫酸阿米卡星0.1g～0.2g，依地酸二钠0.1g～0.2g，亚硫酸氢钠10g～20g，甘露醇200g～400g，注射用水余量。

本发明通过添加甘露醇，可以促进冻干的形成；通过添加适量的亚硫酸氢钠和依地酸二钠配合使用，可以起到抗氧化和保护的作用。本发明进一步对各原料的相对用量进行优选，可以确保所得产品的性质稳定。

本发明进一步提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，所述方法包括：原料的混合、装瓶、冷冻干燥以及密封。

具体而言，所述冷冻干燥包括如下步骤：