[发明专利]一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂盐酸盐，是一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂。该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。临床上主要应用于预防和改善多种原因引起的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心、脑缺血状态。已有研究表明，盐酸法舒地尔存在一定的副作用，常见头痛，偶见肝功能损害(7.64％)、颅内出血(1.63％)和低血压(0.59％)等。

盐酸法舒地尔注射液是目前常用的制剂形式，具有成本低、使用方便等优点。然而，盐酸法舒地尔对光极其敏感，容易光解析出不溶性微粒，其潜在的降解方式是5-异喹啉磺酸和高哌嗪解离，在光照下降解产生杂质异喹啉-5-磺酸，另外，解离的哌嗪和高哌嗪结构容易被氧化从而产生氧化产物。因此，盐酸法舒地尔注射液对存储、避光的要求非常严格，常采用棕色安瓿瓶进行灌封，不仅增加了成本，还影响灯检的效果；此外，其光敏感性对注射液的使用、保存和运输均带来不便。

现有技术对如何提高盐酸法舒地尔注射液的光稳定性做了多方面的改进。中国专利申请201110260521.7公开了供注射用盐酸法舒地尔药物组合物，其配方组成为：盐酸法舒地尔15～60g、氯化钠13.05～15.95g、盐酸半胱氨酸0.2～0.8g，注射用水加至2L。该盐酸法舒地尔药物组合物通过加入一定量的盐酸半胱氨酸以提高制剂对光的稳定性，但盐酸半胱氨酸仅在酸性条件下较稳定，在中性及碱性条件下易生成不溶于水的胱氨酸沉淀物，使注射液中不溶性微粒含量增加。

中国专利申请201210487653.8公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，所述盐酸法舒地尔注射液含有盐酸法舒地尔、渗透压调节剂、水溶性遮光剂、稳定剂和pH调节剂，所述水溶性遮光剂为有机遮光酸盐，选自对甲氧基肉桂酸盐、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸盐、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸盐中的一种或几种；有机遮光酸盐的盐型选自钠盐、钾盐、二乙醇胺盐和三乙醇胺盐中的一种；所述稳定剂选自丙二醇、乙醇和甘油中的一种或几种。该盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会产生结晶，稳定性好。

中国专利申请201310008620.5公开了一种含有盐酸法舒地尔化合物的药物组合物，其包括盐酸法舒地尔、磷酸二氢钠、右旋糖酐40、蛋氨酸和注射用水。该药物组合物以蛋氨酸作为抗氧化剂，增加盐酸法舒地尔的稳定性，并通过加入右旋糖酐40有效降低盐酸法舒地尔引起的低血压发生率。

中国专利申请201310159617.3公开了一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法，所述组合物由以下组分组成：盐酸法舒地尔、依地酸钙钠和注射用水。通过添加金属离子络合物依地酸钙钠，有效降低盐酸法舒地尔注射液再强光条件下的降解，提高产品的稳定性。

因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，减少副作用发生，降低风险的新处方工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，所述的盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会析出不溶性微粒，稳定性好，同时本发明所述的盐酸法舒地尔注射液处方简单，制备工艺易于操作，对实现产业化，更好的应用于临床，具有明显的优势。

本发明通过如下技术方案以实现上述目的：

一种稳定的盐酸法舒地尔注射液包含以下成分：盐酸法舒地尔、稳定剂、无水枸橼酸、枸橼酸钠二水合物、氯化钠和注射用水，所述的稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽混合物。

进一步地，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，包含以下成分：

所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。

优选地，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，包含以下成分：

所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。

进一步地，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.15～0.3)的质量比组成。

优选地，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。