[发明专利]一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法。

（二）背景技术

5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶是一种重要的含氮杂环化合物，是合成新型抗肿瘤药物的一种重要的中间体。药物化学（2007, 2, 1071-1075) 7-氮杂褪黑素：高效合成路线，激发态双质子转移性能和生物学启示中公开了一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备方法：

3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)的合成：

在25 ℃下，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5 g，42 mmol）溶于水（330 mL）和叔丁醇（330 mL）的混合溶液中，逐滴加入液溴（27 mL，525 mmol）后，继续室温搅拌24小时，反应结束，除去叔丁醇，剩余水相用饱和NaHCO₃溶液中和至pH = 8，过滤析出的固体，真空干燥得13.4 g棕色3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)，产率85%。

5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 (3)的合成：

把3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（2）（2.5 g, 6.75 mmol）溶于50 mL乙酸中，在氮气保护下加入锌粉（4.40 g, 67.5 mmol），室温下搅拌5小时，反应结束，除去乙酸，然后加入50 mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分离提纯（淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，95/5）得1.36 g橘黄色5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，产率95%。

5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)的合成：

硼烷-四氢呋喃络合物溶于无水四氢呋喃（18.8 mL，18.8 mmol）中，在氮气保护下，逐滴加入到0 ℃的5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（1.0 g，4.7 mmol）的无水四氢呋喃溶液（25 mL）中，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌50分钟，反应结束，除去溶剂，残余物用6 mol/L的盐酸稀释并加热溶解，冷却后，该混合物用6mol/L的NaOH溶液中和至pH = 9，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后蒸发溶剂得粗产品，粗产品不需提纯直接进行下一步反应。室温下把粗产品溶解在乙酸（10 mL）中，所得溶液被加入到Mn(OAC)₃·2H₂O（2.05 g，7.64 mmol）的乙酸（10 mL）溶液中，保持反应温度75 ℃，搅拌50分钟，反应结束，蒸发溶剂，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后除去溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分离提纯（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯，5/1）得0.45 g黄色产品5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)，产率50%。

该方法整个制备过程时间过长，大大降低了企业的产值，不适合工业化生产，而且所需溶剂无水四氢呋喃处理过程复杂，需要设备和工作人员进行四氢呋喃除水处理，无形中增加了企业成本，不利于企业发展。

（三）发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，该合成方法操作简单、制备时间短，总收率较高，大大提高了企业年产值，值得推广。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

（1）一锅两步法制备5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于一定溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体不需分离提纯，于同一反应容器内直接在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间进行脱卤反应，反应结束，除去溶剂，中和至pH = 8，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。