[发明专利]反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式I的化合物，其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐及它们的混合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)抑制剂的用途。本发明所涉及的环丙胺类化合物在治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类氟取代的环丙胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)抑制剂，特别是制备用于治疗癌症、白血病等疾病的药物的用途。

背景技术

表观遗传学是研究基因的DNA序列不发生变化的前提下，通过对核苷酸或染色体的可逆性修饰使基因表达可遗传的变化的遗传学分支学科。表观遗传学的调控机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等。大多数情况下，表观遗传信息通过改变胞嘧啶和组蛋白的化学修饰而储存起来，这些化学结构的改变调控染色质的结构。正常的表观遗传过程对于胚胎发育、细胞分化等生命活动有着重要作用。研究证明，很多疾病的发生与表观遗传修饰的异常相关，近年来表观遗传学成为生物学、医学等领域内的研究热点，表观遗传学的相关研究在人类许多疾病的防治过程中具有的重要意义。

LSD1(又称为BHC110、p110b和NPAO)由Shi课题组于2004年所确认11，其结构从酵母到人类均高度保守。在细胞中，LSD1的去甲基化能力具有基因、底物专和环境高度专一性，对不同基因位点的基因表达产生出不同(甚至相反)的功效。研究发现LSD1在促进正常细胞分化中起到了重要的作用，但LSD1也被发现会被异常的招募对致白血病的基因受损的下游异常基因目标产生不当的抑制作用(如MLL-AF9)。在这种情况下，LSD1会维持初始损伤赋予白血病干细胞(LSC)的活性，LSD1下游的细胞效应也显著区别于正常的细胞状态。在正常的造血过程中，在最原始造血干细胞(HSC)水平上并未发现基因表达的变化，这与由完全相反的LSD1消耗诱导的血球减少的观察结果相一致。因此，LSD1若能对正常造血细胞产生可控可逆的毒性，可作为潜在治疗白血病的药物作用靶点。

因此，开发结构新颖的小分子LSD1抑制剂，对于治疗恶性肿瘤和白血病等疾病的研究具有重要的研究意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的小分子LSD1抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种具有如下通式I所示结构的氟取代的环丙胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、其药学上可接受的盐或它们混合物：

其中：

n＝1，2；

X为无或-(CH₂)_1-4、-CH(Ra)(CH₂)_0-3、-C(Ra)₂(CH₂)_0-3、C3-C6的环烷烃、羰基，或羰基-氧基，其中各个Ra各自独立地为C1-C4烷基；

Y为磺酰基、羰基或羰基-氧基；

R¹选自-H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基(所述的杂环基包括单环、并环、螺环或桥环)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元芳杂环基，其中R1具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基选自卤素、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-SO₂Ra、-NC(O)Ra、-CH₂C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基；其中，所述的杂环基含有选自下组的1-3个杂原子：N、O或S；