[发明专利]一种制备右美托咪定及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种右美托咪定及其中间体的制备方法。

背景技术

α-2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感等作用，能满足手术期间的不同需要，因而在临床上麻醉中有广泛的应用。作为α-2受体激动剂之一的右美托咪定，其化学名为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，结构如下所示：

右美托咪定由美托咪定拆分得到，其盐酸盐为盐酸右美托咪定，是由OrionPharma/Abott公司合作研制开发的α-2肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国上市，2004年1月在日本上市。右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，本品对中枢α-2肾上腺素受体激动的选择性更强，是可乐定的8倍，且半衰期短，用量小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。因此，该品自从上市便备受关注。

目前，制备美托咪定的方法主要分为两类：一类是在合成过程中构造咪唑环，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一类则是以含咪唑环的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制备咪唑环时需要用到剧毒试剂氰化钠、或采用高温、高压以及通入氨气的方法,不利于其工业化大生产，因此，制备美托咪定的方法主要以后者方法为主。

WO2009053709公开了在路易斯酸(如，四氯化钛)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇与需要毒性试剂三甲基氯硅烷进行保护的N-三甲基硅基咪唑反应生成美托咪定的方法，该方法中使用了大量的强酸型路易斯酸，必然会给整个的合成工艺造成麻烦，需要控制合成过程中水分，注意路易斯酸的使用，譬如，四氯化钛具有强的发烟现象，而且整个的合成收率不高，不适合工艺生产。

CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法使用了剧毒性重金属，而且其副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。

US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。

同时其合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下。

因此，研究简单快捷而有效的右美托咪定的制备方法,已经成为本领域的热点问题。为此，本发明提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。

发明内容

本发明提供了一种制备式Ⅰ化合物，所述方法包括：将式Ⅱ化合物与金属镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与式Ⅲ化合物反应的步骤，其中，R₁选自氢、氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基；R₂和R₃各自独立地是氢、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；R₄选自烷基，优选甲基；X为卤素，选自氯、溴、碘，优选自溴、碘。

具体地说，本发明采用“一锅两步法”合成制备式Ⅰ化合物，首先制备式Ⅱ的金属镁格式试剂，再与稳定的起始物料式Ⅲ化合物进行亲核加成反应，而获得式Ⅰ化合物。所述“一锅两步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。