[发明专利]驱虫斑鸠菊中的倍半萜二聚体类化合物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类从维药驱虫斑鸠菊种子中分离纯化得到的具有抗肿瘤活性的倍半萜二聚体类新化合物斑鸠菊大苦素二聚体I,J和K及其制备方法和用途。

背景技术：

驱虫斑鸠菊(Vernonia anthelmintica(L.)willd.)为一年生高大草本，茎直立，高达60厘米。此种据文献记载只见于巴基斯坦、印度、斯里兰卡、尼泊尔、阿富汗、马来西亚等国，在中国分布于云南西部，在新疆南部的阿克苏、和田有栽培。《中华人民共和国卫生部药品标注维吾尔药分册》中记载，本品属于三级干热，主要功能与主治为清除异常粘液质、驱虫、消肿、散寒止痛。常用于湿寒性胃痛及肝病，白癜风等。

有关驱虫斑鸠菊的化学成分研究主要集中在种子油部分以及提取物，除去油之后部分的化学成分研究并不多。查阅国内外文献发现，从驱虫斑鸠菊中分离得到的脂肪酸及其酯类除外的化合物类型主要包括倍半萜内酯类、黄酮类、三萜类、甾体类、咖啡酰基奎宁酸类等。

迄今对驱虫斑鸠菊的倍半萜类成分研究不多，总共分离得到8个，从驱虫斑鸠菊种子分离得到的4个倍半萜类均为榄香内酯类，其中两个是刘永强等分离得到的罕见的榄香内酯类二聚体斑鸠菊大苦素二聚体A和斑鸠菊大苦素二聚体B，这两个二聚体类化合物对急性粒细胞白血病细胞HL-60有很强的抑制活性。另外两个是榄香内酯类的倍半萜，分别为Asaka,Y等分离得到的斑鸠菊醇(Vernodalol)和吴剑飞等首次从驱虫斑鸠菊中分离得到的斑鸠菊大苦素(Vernodalin)。Zhang Li等从驱虫斑鸠菊的地上部分分离得到了2个新的愈创木烷型倍半萜类化合物(1R,4R,5S,6R,7R,8S)-8,15-二羟基愈创木烷-10(14),11(13)-二烯12,6-内酯和(1R,4R,5S,6R,7R,8S,11S)-8,15-二羟基愈创木烷-10(14)-烯-6,12-内酯以及已知榄香内酯类倍半萜(4S,5R,6R,7R,8S,10R,11S)-11,13-二羟基斑鸠菊内酯。

目前，国内外抗肿瘤药物主要为化学合成药物，虽然具有一定疗效，但对肿瘤的远期效果较差，并且毒副作用较大；与之相比，中草药治疗肿瘤体现多方面的优势，以其疗效独特、毒副作用小、开发潜能巨大而引起广泛关注。从中药及天然药物资源中寻找和发现高效、低毒、结构独特的抗肿瘤药物成为一条有效的途径。据文献报道，从天然分离得到的通过酶促狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应形成的倍半萜二聚体类化合物有几百个，表现出较为广泛的生物活性，其中尤以抗肿瘤活性为研究热点，该类化合物也表现出较好的抗肿瘤活性。

本发明目的在于，从维药驱虫斑鸠菊种子中寻找具有抗肿瘤活性的物质，为研制抗肿瘤药物提供新的先导化合物，为开发我国民族药用资源提供科学依据。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种驱虫斑鸠菊中的倍半萜二聚体类化合物及制备方法和用途，该方法首先将粉粹的驱虫斑鸠菊种子，用石油醚渗漉脱脂得到总提取物，然后用石油醚/乙酸乙酯，氯仿/甲醇，甲醇/水分别梯度洗脱，再用半制备高效液相色谱仪反复进行纯化，经过波谱和质谱数据分析表明从驱虫斑鸠菊种子中分离得到三个新的倍半萜二聚体类化合物斑鸠菊大苦素二聚体I(vernodalidimer I)，斑鸠菊大苦素二聚体J(vernodalidimer J)和斑鸠菊大苦素二聚体K(vernodalidimer K)。将得到的化合物斑鸠菊大苦素二聚体I,J和K经体外抗肿瘤活性研究表明，所提供的三个倍半萜二聚体化合物对人肺癌细胞A-549、人结肠癌细胞HCT-15和人前列腺癌细胞PC-3具有较明显的细胞毒活性，可以应用于开发来自天然的低毒抗肿瘤药物，从而为研制抗肿瘤药物提供了新的先导化合物。

本发明所述的一种驱虫斑鸠菊中的倍半萜二聚体类化合物，该化合物结构式为：

其中：结构式1为斑鸠菊大苦素二聚体I，结构式2为斑鸠菊大苦素二聚体J，结构式3为斑鸠菊大苦素二聚体K。

所述的驱虫斑鸠菊中的倍半萜二聚体类化合物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将粉粹的驱虫斑鸠菊种子，用10倍量石油醚渗漉脱脂，药渣晾干，用10倍量体积比1:1:1的石油醚:乙醚:甲醇渗漉提取，提取液减压回收溶剂，得到总提取物；