[发明专利]一种噁唑烷酮化合物的亚微乳注射剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种噁唑烷酮化合物的亚微乳注射剂及其制备方法和用途。

背景技术

噁唑烷酮类化合物是细菌蛋白质合成抑制剂，其抑制作用主要发生在蛋白质翻译的起始阶段。噁唑烷酮类药物是与肽转移中心（PTC）的A位点结合，进而干扰传入氨酰tRNA的氨基和酰基的结合，从而抑制蛋白质的合成。

亚微乳注射剂是新型的药物载体的纳米分散给药系统，是一种较为稳定的O/W型乳剂，粒径在100-1000 nm之间，不会形成血栓，能量高，静脉刺激性小，可供静脉注射用，能被机体完全代谢利用。常规方法制备亚微乳剂要求活性成分必须溶解在水相或油相中，增加了难溶性化合物制备成亚微乳剂的难度。

(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺是国内全新合成的具有噁唑烷酮结构的化合物，最早在CN1355165A中记载。目前国内外并未有该药物的相关制剂报道，经初步的理化性质分析发现，其具有水油均难溶的性质，常规剂型无法增加药物的溶解度，提高载药量，无法为后续的药品药理毒理试验及安全性评价提供合适的给药途径及给药剂型。

发明内容

本发明的目的在于克服因上述技术困难，及噁唑烷酮化合物(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的难溶性而限制其发展的问题，提供一种新的该化合物的静脉注射用亚微乳剂。

本发明采用新型的亚微乳剂的制备方法，通过制备活成分纳米混悬液，不要求活性成分完全溶解在油相或水相中，即可制备符合质量要求的亚微乳剂。

该亚微乳注射剂能提高药物的溶解性，具有良好的稳定性。本发明所述的亚微乳注射剂，以质量体积百分比计，包括下述组份：

活性成分纳米混悬液 0.1-2 %；注射用植物油 5-30 %；乳化剂0.6-5 %；助乳化剂0.05-5 %；稳定剂 0.001-1 %；等渗调节剂 0.001-5 %；pH调节剂 适量；余量为注射用水。

本发明中，活性成分指(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。活性成分纳米混悬液是指(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在表面活性剂的水溶液中的纳米混悬液。

其中，活性成分与2-10 %的表面活性剂的水溶液制成活性成分纳米混悬液，优选5-10%的表面活性剂的水溶液，进一步优选5%的表面活性剂的水溶液。

本发明中，得到的亚微乳注射剂中，以质量体积百分比计，活性成分为0.025-0.2%。

所述的表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温-80或其组合。

优选的，本发明的亚微乳注射剂，包括下述组份：

活性成分纳米混悬液 1 %；注射用植物油 20 %；乳化剂1.2 %；助乳化剂0.6 %；稳定剂 0.24 %；等渗调节剂 2.25 %；pH调节剂适量；余量为注射用水。

其中，活性成分纳米混悬液的浓度优选为50mg/mL。

本发明所述的亚微乳注射剂，乳滴粒径在100-500 nm，优选的粒径为170-320 nm。

所述的注射用植物油选自大豆油、花生油、中链脂肪酸甘油酯或其任意组合。例如大豆油与花生油的组合。例如大豆油和中链脂肪酸甘油酯的组合。例如花生油和中链脂肪酸甘油酯的组合。例如大豆油、花生油和中链脂肪酸甘油酯的组合。

所述的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其组合。例如：单用大豆磷脂、单用蛋黄卵磷脂，或者大豆磷脂、蛋黄卵磷脂以不同比例混合使用。

所述的助乳化剂为水溶性助乳化剂或油溶性助乳化剂，或同时含有水溶性助乳化剂和油溶性助乳化剂。水溶性助乳化剂例如为泊洛沙姆188、吐温-80、或聚乙二醇硬脂酸酯15（Cremophor®HS15）。油溶性助乳化剂例如为聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor®RH 40）或蓖麻油聚烃氧酯35（Cremophor®ELP）。

所述的稳定剂选自油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐的一种或其任意组合。例如：油酸、油酸钠或者胆酸等。

所述的等渗调节剂为丙三醇。

pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。

本发明还提供了所述亚微乳注射剂的制备方法，包括下述步骤：

（1）将活性成分与表面活性剂的水溶液制成纳米混悬液；

（2）将注射用植物油、乳化剂、油溶性助乳化剂和稳定剂形成油相；