[发明专利]一种吡美莫司的制备方法

说明书

本发明涉及一种适合工业化应用的从子囊霉素制备吡美莫司的方法。本发明提供的方法收率显著提高，可通过结晶方法纯化所获得的吡美莫司，而不需要通过柱色谱纯化。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种吡美莫司的制备方法。

背景技术

吡美莫司是一种抗炎化合物，由特定链霉菌属菌株产生的大环内酯类天然产物子囊霉素经过结构修饰获得。吡美莫司在美国以商标名ELIDEL^®出售，被批准用于特应性皮炎的治疗。吡美莫司的系统命名为（1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R）-12-[(1E)-2-{(1R,3,R,4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1,14，二羟基-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0^4,9]二十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮。吡美莫司为子囊霉素的32-位表氯代衍生物。其经验式为C₄₃H₆₈ClNO₁₁，其分子量为810.47，其结构式如下：

，

欧洲专利EP0427680B1首次公开吡美莫司，并公开了合成无色泡沫状树脂形式的吡美莫司的方法。所公开的方法包括以下四个反应步骤：

（a）用叔丁基二甲基甲硅烷基醚保护子囊霉素C-24位和C-32位的两个羟基；

（b）对甲硅烷基保护的C-32位羟基进行脱保护，C-24位的羟基仍然保持受保护状态；

（c）对C-32位游离羟基进行氯取代，伴随构型转变；和

（d）对甲硅烷基保护的C-24位羟基进行脱保护。

EP0427680B1并没有公开每个步骤的产率，但公开了每个步骤后用色谱法纯化该步骤的产物。因此，从反应步骤的数目和所需色谱法纯化的次数可预计在EP0427680B1中公开的方法的总收率较低。

EP1802635B1公开了从子囊霉素通过一步法制备吡美莫司的方法，所述方法包括将子囊霉素与合适的氯离子源在有机溶剂，优选在碱存在条件下反应制备获得。从说明书实施例1~3可知，粗品经硅胶色谱纯化得到吡美莫司，收率分别为51.4%，45%，和48.1%。实施例4进一步公开了将实施例1~3获得吡美莫司通过乙醇/水结晶纯化获取吡美莫司，收率为87%，纯度为98%。由此可见，该方法制备纯度为98%的吡美莫司的总收率不高于45%。

EP1817317B1公开了两步法制备吡美莫司的方法，包括将子囊霉素溶于有机溶剂中，将子囊霉素的有机溶剂与碱混合，得到混合物，将混合物与活化剂混合物，得到活化的子囊霉素衍生物，再将活化的子囊霉素衍生物与氯离子源结合，得到吡美莫司，然后回收所得的吡美莫司。在EP1817317B1实施例1和2中提到用氯化锂和苄基三乙基氯化铵作为氯离子源。在实施例1中，将获得的吡美莫司用快速色谱柱纯化，得到吡美莫司，收率为82.6%，但没有给出纯度数据。实施例3公开了将实施例2得到的吡美莫司通过色谱柱纯化，得到纯化的吡美莫司，收率51%，纯度95.75%（HPLC峰面积法）。

EP1817317B1中公开的内容均是使用单一氯离子源，发明人发现，按照EP1817317B1公开的方法使用单一氯源，无法使活化的子囊霉素完全转化为吡美莫司，剩余的活化子囊霉素在后处理过程会重新变回子囊霉素，造成收率下降，另外，子囊霉素的存在会加大后处理纯化的难度和成本，后续的结晶纯化工艺很难除去子囊霉素。所得粗品中既含有未反应的原料，又含有其他的引入的试剂，HPLC纯度也非常低的。EP2432791B1公开了四步法和五步法制备吡美莫司的方法，包括，采用加拿大脂肪酶对子囊霉素进行酶催化酰化和酶催化醇解反应。四步反应后总收率约30%，五步反应后总收率约13%。并且两种方法均涉及采用柱色谱纯化。