[发明专利]一种吡美莫司的制备方法

权利要求书

1.一种制备吡美莫司的方法，所述方法包括:

a）将子囊霉素溶于有机溶剂中；

b）将子囊霉素C-32位用有机碱或无机碱和活化剂活化，得到活化的子囊霉素衍生物；

c）将活化的子囊霉素衍生物与两种氯离子源A和B反应得到吡美莫司；

d）回收所得到的吡美莫司；

其特征在于，所述的氯离子源 A 选自：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、三氯化铁、氯化铵或其混合物；并且，所述氯离子源B 选自：季磷鎓氯化物，季铵氯化物和有机碱的盐酸盐，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA）、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、吡啶和取代的吡啶衍生物及其混合物；所述活化的子囊霉素衍生物是磺酸酯类；氯离子源 A 与氯离子源 B 的摩尔比为 5:1~1:5；加入两种氯离子源时控制反应混合物温度低于 20℃；两种氯离子源总量与子囊霉素的摩尔比为4~20:1。

2.根据权利要求 1 所述方法，其特征在于，所述季铵氯化物为四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵；所述取代的吡啶衍生物为 2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶或 4-二甲基氨基吡啶。

3.根据权利要求 1 所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、乙腈及其混合物。

4.根据权利要求 3 所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯或其混合物。

5.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度低于 0℃。

6.根据权利要求 5 所述方法，其特征在于，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度低于-20℃。

7.根据权利要求 6 所述方法，其特征在于，所述子囊霉素与活化剂反应制备活化的子囊霉素衍生物的温度为-35℃~-30℃。

8.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，步骤 b）所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA），N-甲基吗啉，N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶或 4-二甲基氨基吡啶。

9.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，步骤 b）所述有机碱选自二异丙基乙基胺（DIPEA）、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶及其混合物。

10.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述磺酸酯类选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及三氟甲磺酸酯。

11.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述活化剂选自：氟磺酸酐、氟磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯、苯基甲磺酸酐、苯基甲磺酰氯、对-甲苯磺酸酐、对-甲苯磺酰氯、苯磺酸酐和苯磺酰氯。

12.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，所述氯离子源 A 为氯化锂，所述氯离子源 B 是苄基三乙基氯化铵。

13.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，氯离子源 A 与氯离子源 B 的摩尔比为 2:1~1:2。

14.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，加入两种氯离子源时控制反应混合物温度低于10℃。

15.根据权利要求 14 所述方法，其特征在于，两种氯离子源总量与子囊霉素的摩尔比为10~20:1。

16.根据权利要求 1~3 任一项所述方法，其特征在于，还包括通过结晶方法纯化所得到的吡美莫司。