[发明专利]依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物

说明书

本发明提供一种如式I(a)所示的依利格鲁司他的半酒石酸盐的结晶形式、其制备方法和含有所述结晶形式的药物组合物，所述依利格鲁司他的半酒石酸盐的结晶形式的X‑射线粉末衍射在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要特征峰，DSC图谱显示在161℃~162℃有吸热峰，该结晶形式的依利格鲁司他的半酒石酸盐具有稳定性好的优点，所制得的药物组合物具有溶出性好的优点，该晶体适合作为原料药用于药物制剂的生产和储存。I(a)。

技术领域

本发明涉及依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。

背景技术

依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如式I所示：

全球已知的罕见病种类达7000种，占人类疾病的10％，中国已发现病种为5781种，患者逾千万。戈谢氏病(Gaucher’s disease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经系统症状，将其分成I型、Ⅱ型、Ⅲ型3种类型，其中I型疾病是最常见的类型，约占戈谢氏病的94％，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长。戈谢氏病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。传统认为，它是一种主要影响北欧犹太人成人的疾病，但近年来发现超过50％的I型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。I型戈谢氏病全球发病率为1/50000～1/100000，我国发病率为1/200000～1/500000，患者约7000例左右，多在出生或儿童时发病，表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统，会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。

戈谢氏病现有治疗手段包括：对症治疗、脾切除、酶替代治疗(ERT)和造血干细胞移植治疗，其中酶替代治疗(ERT)为目前治疗I型戈谢病最有效的方法，不过患者需终身定期(每2周注射一次)接受静脉输注，且费用十分昂贵，使得国内患者家庭需背负高昂的治疗费用，因此，大部分患者仍处于诊断差、无药医的状态。

依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。该药在我国的研发及上市也将从根本上改变国内戈谢氏病患者目前无药可医的悲惨处境，成为我国的治疗戈谢氏病的革命性药物，具有极大地社会效益及开发必要性。

依利格鲁司他半酒石酸盐的一种结晶形式在专利CN201080061535中被公开。单一化合物存在不同的结晶形式称为多晶现象，这是化合物的重要性质，对于多数化合物，一般都存在多晶型现象，而同种药物的不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂生产等具有重要的影响。多晶型物各自具有不同的物理性质，例如不同的溶解性质、不同的熔点和/或不同的X-射线衍射峰。因此，当一种药物存在同质多晶现象时，有必要对其晶型进行深入研究。