[发明专利]苯并咪唑化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及苯并咪唑化合物及其制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。具有降压稳定且不引起咳嗽的特点。

Ries U.J.等以氯苯作反应溶剂，4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(化合物2)与正丁酰氯在100℃反应合成4-丁酰胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(化合物4)；4-丁酰胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(化合物4)在H₂SO₄(60％)中0℃经发烟硝酸硝化后合成4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(化合物5)；4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(化合物5)在甲醇中经Pd/C催化氢气(5bar)氢化还原合成3-胺基-4-丁酰胺基-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物6)；3-胺基-4-丁酰胺基-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物6)在冰醋酸中加热回流脱水关环合成4-甲基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物7)；4-甲基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物7)在甲醇中加热回流经NaOH水溶液水解合成4-甲基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物8)；4-甲基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物8)与N-甲基邻苯二胺在多聚磷酸中150～155℃脱水关环合成1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑(化合物10)(Ries U.J.,Mihm G.,Narr B..6-Substituted Benzimidazoles as New Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists:Synthesis,Biological Activity,and Structure-Activity Relationships.J.Med.Chem.1993,36,4040-4051)。

该方法中使用到发烟硝酸与硫酸硝化反应后处理麻烦，对环境污染大，硝基还原使用到价格昂贵的Pd/C，造成整个路线的成本很高，而且使用到非常粘的多聚磷酸作为脱水关环试剂，反应后需要处理过量的多聚磷酸，操作繁琐，整个工艺复杂、合成路线太长。

Reddy K.S.等以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(化合物5)在甲醇中经Pd/C催化氢气(3.4kg/cm2)氢化还原合成3-胺基-4-丁酰胺基-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物6)；3-胺基-4-丁酰胺基-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物6)在NaOH水溶液中加热回流关环、水解合成4-甲基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物8)；4-甲基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物8)与N-甲基邻苯二胺在多聚磷酸中150～155℃脱水关环合成1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑(化合物10)(Reddy K.S.,Srinivasan N.,Reddy C.R.,et.al.An Efficient and Impurity-Free Process for Telmisartan:An Antihypertensive.Drug,Org.Process Res.Dev.,2007,11,81-8)。

该方法中硝基还原使用到价格昂贵的Pd/C，造成整个路线的成本很高，而且使用到非常粘的多聚磷酸作为脱水关环试剂，反应后需要处理过量的多聚磷酸，操作繁琐。