[发明专利]一种阿利沙坦酯药物组合物及含有该药物组合物的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种阿利沙坦酯药物组合物及含有该药物组合物的制剂及其制备方法。

背景技术

阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名为2-丁基-4氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一种新型血管紧张素II受体阻滞剂，口服后经酯酶水解为5-羧酸氯沙坦(EXP3174)，发挥抗高血压作用。临床前研究和I、II、III期临床研究结果均显示其具有良好的降压作用，且安全性高、耐受性和依从性好。但是，由于阿利沙坦酯水溶解度较差，现有技术多采用固体分散体的解决方案以实现其临床使用。

由Ostwald Freundlich方程、Noyes-Whitney方程可知，粒径降低引发的表面积增加，可以提高药物的溶出速率，并可以进一步提高药物口服生物利用度。纳米结晶(nanocrystals)就是利用这一原理提高口服生物利用度的。纳米结晶也称纳米混悬液(nanosuspensions)，是近年来新兴的一种针对难溶性药物的制剂新技术，它是将药物分散在分散介质(水、水性溶液或非水性介质)中，以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂，通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微米胶体分散系，其粒径小于1000nm。纳米结晶的制备方法主要有：介质研磨、微射流法、超声沉淀法、高压均质法等，其中介质研磨法因其简便易行、可控性高而受到制剂研发人员的青睐。

中国专利CN104887626公开了一种纳米混悬液，其采用泡腾法制备。专利实施例8公开了一种阿利沙坦酯纳米混悬液的制备方法，该混悬液中含有聚维酮、十二烷基硫酸钠(SDS)，但是基于阿利沙坦酯的属性，采用泡腾法制备纳米粒子存在一定质量波动，使得其工艺稳定尚不足以支持产业化生产；另外，该方法使用了较多的药用辅料(聚维酮、SDS等)，并未实现原、辅料搭配最优化，使得单位质量的内相颗粒对于药物的负载量较低，未能实现处方、工艺的最优化。

中国专利CN105232489公开了一种阿利沙坦酯固体分散体，通过加入表面活性剂实现提高制剂溶出性能的同时，还实现了防止固体分散体“老化现象”的发生，但是该专利公开的阿利沙坦酯制剂片重依然较高。

因此，寻找一种生物利用度更高(有利于降低产品规格)、性质更稳定、制备工艺简便、药物负载量高且符合临床用药要求的含有阿利沙坦酯药物组合物，是现有技术没有解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种阿利沙坦酯药物组合物，该药物组合物通过处方的稳定、保护作用使得阿利沙坦酯便于以研磨工艺制备成纳米级颗粒稳定分散于药物组合物中，并在后续工艺中以稳定的纳米颗粒存在；该药物组合物可采用简便的制备工艺稳定制备，所得药物组合物药物负载量高，稳定性高，有利于制备含量更高的含有阿利沙坦酯纳米颗粒的阿利沙坦酯制剂，以期进一步实现提高阿利沙坦酯生物利用度的目的。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

一种阿利沙坦酯药物组合物，包含阿利沙坦酯、稳定剂、保护剂，所述药物组合物采用研磨法制备得到，所述稳定剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或两种以上的混合物，所述保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐、十二烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，当阿利沙坦酯的质量份为1时，所述稳定剂的质量份为0.01～0.10，所述保护剂的质量份为0.1～1.0。

本发明采用介质研磨法(media milling)，通过药物粒子与研磨介质之间以及药物粒子与研磨室内壁之间产生猛烈碰撞，将药物粒子粉碎至纳米级，介质研磨法具有操作简单，工艺可控性强，生产成本低廉等优点，适合工业化大生产。