[发明专利]包含盐酸二甲双胍和恩格列净的双层片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于治疗和/或改善2型糖尿病的药物复方制剂及其制备方法，具体涉及一种包含盐酸二甲双胍和恩格列净的双层片及其制备方法。

背景技术

目前，我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。据最新数据显示，截至2014年，中国糖尿病患者人数已达1.14亿，约占全球糖尿病人总数的三分之一。糖尿病分为1型和2型，2型糖尿病占到了糖尿病患者群体的90％以上。我国2型糖尿病患者占93％～95％。2型糖尿病为一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但也可始于任何年龄。患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，某些机制使胰岛素不能将葡萄糖转移到细胞中。由于身体不能适当地使用胰岛素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被称为高血糖症的状态。随时间推移，持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，其使胰岛素抵抗更加严重且促成胰腺β细胞功能障碍。持续的高血糖症的程度与糖尿病微血管并发症直接相关且还可促成大血管并发症。因此，高血糖症使有害作用不断循环，这加重了2型糖尿病的控制和并发症。

目前糖尿病治疗的目标是实现和维持尽可能接近正常的血糖，以预防与血糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗2型糖尿病的口服治疗可以选自已知的化合物：磺酰脲类、双胍类(二甲双胍(metformin))、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，各类活性药物通常单独给药于患者。然而，当单一治疗变得不适当时，需要联合用药。

盐酸二甲双胍化学名称是1,1-二甲基双胍盐酸盐(分子式：C4H11N5·HCl，分子量：165.63)，作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。治疗后胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。盐酸二甲双胍促进胰岛素与受体结合而提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性，增加周围组织对糖的无氧酵解而促进糖的利用、抑制脂肪分解、减少血浆游离脂肪酸水平、削弱胰岛素抵抗而改善葡萄糖的利用而发挥降血糖、降血脂、抑制动脉硬化的作用。盐酸二甲双胍已成为轻中度2型糖尿病患者特别是肥胖的2型糖尿病患者的首选药物。

恩格列净(empagliflozin)作为肾脏中的钠葡萄糖共转运载体2(SGLT2)抑制剂，其化学式为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，它能增加尿液中葡萄糖的排泄，因此能不依赖于β-细胞的功能降低血糖水平。一项涉及全球15个国家的随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、III期临床研究结果提示，在2型糖尿病患者中，在其他降糖药物治疗效果不佳的情况下，加用恩格列净治疗52周可显著改善糖化血红蛋白(HbA1c)水平，其耐受性良好(Lancet Diabetes Endocrinol.2014 May；2(5):369-84.)。

缓释制剂同普通制剂相比有很多优越性。例如，缓释制剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度。缓释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。盐酸二甲双胍由于半衰期较短，普通制剂需要每天服用2或3次，而恩格列净半衰期为12.4小时，不需制备成缓释制剂。国外上市的恩格列净二甲双胍普通复方制剂Synjardy由于二甲双胍半衰期的问题，需要每日多次服药，而国外上市的恩格列净单方制剂每日只需用药一次。服药次数的不一致性给患者造成了很大的困扰。因此制备一种复方制剂，同时含有缓释药效果的盐酸二甲双胍及普通释药效果的恩格列净对增加糖尿病病人的临床治疗具有重要意义。

盐酸二甲双胍的用药剂量为500～2000mg/天，而恩格列净的用药剂量为1～30mg/天，这二者剂量差异非常大，生产中制备成复方制剂对两成分混合均一性也提出巨大挑战。进一步地，由于恩格列净为难溶性药物(0.1mol/L盐酸中溶解度0.3mg/mL，pH4.0的缓冲液中溶解度0.21mg/mL，pH7.4缓冲液中溶解度0.14mg/mL)，而盐酸二甲双胍易溶于水。

基于此，开发一种既能控制易溶于水的盐酸二甲双胍缓慢释放，又能保证难溶性的恩格列净快速释放的双层片，使其具有期望的溶出速度和稳定性，固然非常具有挑战性，也是当前的需要。

发明内容