[发明专利]一种埃索美拉唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium)，化学名为S-5-甲氧基-2-{ [ (4-甲氧 基-3, 5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑钠，是首个应用于临床的质子 泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体S-(-)-奥美拉唑的钠盐，是由阿斯利康公司研发的第一 个上市的光学纯质子泵抑制剂，2003年在欧洲上市。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、 消化性食管炎以及胃炎的治疗。是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物，结构式如下：

在合成S- (-)_奥美拉唑钠的过程中，用简单和低廉的方法制备对映体含量较高 的S-奥美拉唑是关键步骤。文献报道的方法主要有以下3种：

国际专利 W002/098423A1、W02006/094904A1、W02007/013743A1 中报道了采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，得到埃索美拉唑的内包结物，再经解离得 到埃索美拉唑的方法。但是此类拆分法会浪费一半的奥美拉唑，且分离步骤复杂，不适合大生产。

反应通式如下：

国际专利W096/17076A1、W096/17077A1中采用生物化学的方法，使用生物酶对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种 方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐，且成本较高。

上述手性拆分法、生物氧化还原法制备埃索美拉唑存在操作繁琐、污染严重、成本较高等弊端，严重制约了埃索美拉唑钠的工业化生产。

在国际专利W096/02535A1中采用不对称氧化的方法，使用手性催化剂制备奥美 拉唑的单一对映体，这种方法相对前两种方法来说方便易行，产品光学纯度高，但该专利中 以奥美拉唑硫醚为原料，价格昂贵，不易购买，且收率低于50%。反应式如下：

奥美拉唑硫謎埃索美拉唑

发明内容

本发明通过反复实验、不断摸索，找到了一种操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品光学纯度高、更适合于工业化大生产的埃索美拉唑钠的制备方法。该方法以易 得、价格便宜的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡 啶盐酸盐为原料，采用不对称氧化法制备埃索美拉唑钠。

本发明具体包括以下步骤：

1)成硫醚：将原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧 基吡啶盐酸盐在强碱存在下，混合溶剂A+B中加热回流发生缩合反应，反应时间为2-5小时，反应毕降至室温， 经水洗静置萃取分液，制得奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液；

2)氧化：将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液中加入有机碱、手性试剂、氧化 剂，搅拌，控温为0-60°C，保温时间t2为0. 5-10小时，得含有埃索美拉唑的反应液；

3)成盐：将2)中的反应液经氨水反萃取，氨水溶液活性碳脱色后的水相经酸化，溶剂C萃取，萃取有机相浓缩后溶于溶剂D中，成盐,冷却析晶得到埃索美拉唑钠。

所述的强碱为氢氧化钠。

所述的极性溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种。

所述的有机溶剂B 为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、甲苯中的一种。

所述的有机溶剂C 为乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。

所述的手性试剂 为D-(-)-酒石酸二乙酯。

所述溶剂A与B的混合溶剂中A与B与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的质量比分别为2.0-3.0:8.0-15.0:1.0。

所述的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比分别为 为 1:1.5-2. 5: 0.2-0.5: 0.3-0.8: 0.8-1.2 。

酸化时pH调为7.0-10.0。

本发明反应式如下式所示：

奥美拉唑硫醚

埃索美拉唑 埃索美拉唑钠

本发明与现有技术相比具有如下显著优势：