[发明专利]一种2‑噻吩乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种2-噻吩乙酸的合成方法。

背景技术

2-噻吩乙酸英文名为：2-Thiopheneacetic acid，分子式：C₆H₆O₂S，分子量：142.18，外观为无色或微黄色结晶粉末，结构如下：

噻吩类化合物是一种新型极具发展潜力的系列精细化学品，2-噻吩乙酸是目前用量最大的噻吩系列衍生物，被广泛应用于医药、农药、染料等领域。

2-噻吩乙酸是广谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁的中间体。近年来，国外又用2-噻吩乙酸研制出许多新的头孢菌素抗生素，如：头孢三唑、头孢尼特罗和呋烟腙等。2-噻吩乙酸还可用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。

2-噻吩乙酸在农药中可用于合成杀虫剂、杀菌剂、除草剂等。另外，在染料中可用于合成一系列黄、红、紫色调染料的中间体，适用于聚丙烯腈、聚酯等纤维的着色。

目前，较为适合工业化大生产的2-噻吩乙酸的合成工艺主要有3种，分别为2-噻吩乙腈水解法、Willgerodt重排法以及2-噻吩羧酸酯水解法。

1、2-噻吩乙腈水解法

由噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，再经氰化反应得到2-噻吩乙腈，然后经水解制得2-噻吩乙酸。其合成路线如下所示：

文献Chloromethylation of thiophene WO020094806A1报道了前两步反应：一次性投入噻吩，甲基异丁基酮，浓盐酸，多聚甲醛，在0～5℃反应6h，期间不断通入氯化氢气体，停止通入气体后，继续保温1h，反应液经水洗后分出有机层，有机相调pH至中性得2-氯甲基噻吩，再在四丁基溴化铵的催化下，与氰化钠水溶液70℃反应4h，得到2-噻吩乙腈。

文献Bernard F.Crowe,F.F.Nord,Studies in the Thiophene series.VI.Azlactones and Rhodanines prepared from 2-thenaldehyde and substituted 2-thenaldehydes[J].J.Org.Chem.,1950,15(1):81-88报道了2-噻吩乙腈在乙醇和氢氧化钾的作用下水解成2-噻吩乙酸。

文献Wiberg KB,Mc Shane F H.2-chloromethyl thiophene[J].Organic Syntheses,Coll,1949,(29):31,1955,(3):197报道了第一步反应：噻吩，浓盐酸，不断通入氯化氢气体，0℃时，滴加37％甲醛溶液，滴加4h，控温0～5℃，得到2-氯甲基噻吩，在此基础上文献F.F.Blicke,M.F.Zient.5-Ethyl-5-(α-thienyl)-barbituric Acid[J].J.Am.Chem.Soc.,1941,63(11):2945-2946报道了以乙醇和水为溶剂，2-氯甲基噻吩与氰化钠回流反应得到2-噻吩乙腈，然后2-噻吩乙腈与氢氧化钾，乙醇，水回流反应8h，再经酸化，冷却析晶得到2-噻吩乙酸。

上述方法的不足之处在于：第一步反应需要在反应过程中不断通入氯化氢气体，操作麻烦，过量的氯化氢气体会带走部分原料，降低收率；而且甲醛溶液容易聚合，使得样品失效；第二步中反应需使用剧毒的氰化钠，并且反应温度较高，会使氰化钠分解而失效，另外该步反应为非均相反应，相转移催化剂的使用可促进反应的进行；第三步反应采用一锅法，反应过程有氨气生成，若没有及时排走其会与氰基发生加成反应，从而使2-噻吩乙酸的收率降低。

2、Willgerodt重排法

该法以噻吩为起始原料，经乙酰化制得2-乙酰噻吩，再与乙醇、硫磺粉、氨水在加压条件下进行Willgerodt重排反应得到2-噻吩酰胺，最后水解制得2-噻吩乙酸，收率仅为20.9％。其合成路线如下所示：

3、2-噻吩羧酸酯水解法

美国专利US 4287352报道了先由噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解制得2-噻吩乙酸。这种方法的缺点是中间体2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，不稳定，不能长时间贮存，密闭时有爆炸危险；另外，反应需要用有毒的CO气体，还需要加压设备，设备资金投入大。反应式如下：