[发明专利]咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用。其中，咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐具有如下通式(1)。本发明提供的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为小分子的微管蛋白抑制剂不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，同时该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐分子量小，合成简单且毒副作用小。

技术领域

本发明涉及一种咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

肿瘤细胞具有快速增值能力，通过有丝分裂来维持细胞的形态、功能和增值，若阻断有丝分裂的过程即可导致肿瘤细胞增值受阻。基于微管在有丝分裂过程中发挥的重要作用，以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物成为研究的热点。传统的抗有丝分裂剂，主要是微管蛋白抑制剂，如紫杉醇和长春碱类抗肿瘤药物，可以通过与微管蛋白的特殊位点相结合，抑制微管的聚合或解聚，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中，纺锤体难以形成，进而阻断肿瘤细胞的生长。

作用于微管蛋白的紫杉醇和长春碱类抗有丝分裂剂已广泛地应用于临床治疗各类恶性肿瘤。但是，这些微管蛋白抑制剂类药物的应用和制备中都具有如下的问题：作为一种大分子的天然产物，其合成的难度很大；生物利用度差，具有神经毒副作用，特别是，多重耐药的糖蛋白(P-gp)的出现，使其治疗的有效性受到了严重的挑战，在某种程度上限制了紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂的开发和应用。因此，合成具有新型的作用机制，良好药理学性质，并对各类肿瘤细胞有效的小分子抗有丝分裂剂是非常有必要的。

发明内容

本发明提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其作为小分子的微管蛋白抑制剂不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，同时该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐分子量小，合成简单且毒副作用小。

本发明还提供了制备该类咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐的方法。

本发明还提供了含有该咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。

本发明还提供了该类咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐作为抗肿瘤药物的应用，其可以作为微管蛋白抑制剂，尤其是治疗实体肿瘤中的应用，包括与其它抗肿瘤的化疗药物和放疗等的联合应用。

为实现上述目的，本发明首先提供一种咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其具有如下通式(1)：

其中，n为1-6，R为通式(i)、通式(i)或通式(iii)表示的结构，

该式(i)和式(ii)中，R₁和R₂分别代表相同或不同的以下基团：氢、低级烷基、羟基烷基、胺基烷基、氨基酸或上述基团形成的盐，或者R₁、R₂和N原子共同形成5-7元环，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等或上述基团形成的盐；

-CH₂-O-R₃ 式(iii)

该通式(iii)中，R₃代表以下基团：氢、酰胺基、磺酰胺基、磷酸基或上述基团形成的盐。

其中，以上定义中所述的“低级烷基”尤其是指碳原子数在1-6的直链烷基或碳原子数在3-6的支链烷基或环烷基。碳原子数在1-6的直链烷基例如可列举甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、正戊基、正己基或正庚基等；碳原子数在3-6的支链烷基例如可列举异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或异己基等；碳原子数在3-6的环烷基例如可列举环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。