[发明专利]一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶的合成方法。

背景技术

过敏性鼻炎是一种危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率呈明显上升趋势。富马酸卢帕他定是西班牙Uriach制药公司研制的具抗组胺和抗血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物。

8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶是合成富马酸卢帕他定的重要中间体；分子式为C26H24ClN3O；其化学结构式为：

。

在《中国医药工业杂志》2007,38（10），报道了一种富马酸卢帕他定的合成方法， 其中制备中间体（Ⅰ）的方法路线如下：

。

这种合成方法采用的试剂DMF（N,N-二甲基甲酰胺）沸点很高，在后处理过程中很难除尽，导致产品纯度下降，而且使用的缩合试剂HOBT（1-羟基苯并三唑）与DCC（二环己基碳二亚胺）在反应后生成很难去除干净的DCU（1，3-二环己基脲），影响到最终产品的含量和熔点等指标，因此，此方法不利于工业化生产。

在《科学技术与工程》，Vol.11，No.24，2011公开文献中，报道了一种卢帕他定酰胺的合成，其合成路线如下：

。

这种合成法采用的SOCl2（氯化亚砜）试剂很容易对环境造成污染，对设备要求大，并且生产操作很不方便，收率也不高，因此也不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的克服上述现有技术的不足，提供一种反应条件温和、经济、简便的合成富马酸卢帕他定中间体8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅰ）的方法。该方法简化了工艺操作，增加了产品收率，降低了生产成本，且采用的试剂毒性小，经济环保。

本发明的技术方案是：一种富马酸卢帕他定中间体8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]-环庚烷并[1,2-b]吡啶的合成方法，其特征是，以8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5-甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体（Ⅰ）。

该方法的合成路线如下：

，

具体步骤如下：

（1）往反应容器中加入溶剂、8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。

所述步骤（1）中的反应溶剂为甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯中的一种或者多种。

所述步骤（1）中的反应溶剂的量以原料（Ⅱ）的用量计为8~10ml/g，优选9ml/g。

所述步骤（1）中8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）与5-甲基烟酸（Ⅲ）的摩尔比1：1.0~1.5，优选1：1.2。

所述步骤（1）中所使用的催化剂为硼酸、苯基硼酸、3，4，5-三氟苯基硼酸中的一种，优选硼酸。

所述步骤（1）中所使用的催化剂的量与原料（Ⅱ）的摩尔比0.05~0.15：1，优选0.10：1。

所述步骤（2）中使用的乙酸乙酯的量与原料（Ⅱ）的质量比为6~10：1，优选8：1。

该发明的优点是：

1、本发明使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；

2、本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；

3、本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。

具体实施方式

实施例1