[发明专利]一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法

权利要求书

1.一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征是，以8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5-甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]-环庚烷并[1,2-b]吡啶（Ⅰ），路线如下所示：

，

具体步骤如下：

（1）往反应容器中加入溶剂、8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温；

（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的反应溶剂为甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯中的一种或者多种。

3.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的反应溶剂的量以原料（Ⅱ）的用量计为8~10ml/g。

4.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）与5-甲基烟酸（Ⅲ）的摩尔比1：1.0~1.5。

5.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所使用的催化剂为硼酸、苯基硼酸、3，4，5-三氟苯基硼酸中的一种。

6.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所使用的催化剂的量与原料（Ⅱ）的摩尔比0.05~0.15：1。

7.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中使用的乙酸乙酯的质量与原料（Ⅱ）的质量比为6~10：1。