[发明专利]作为EV71和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机物合成领域，更具体地，涉及作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法。

背景技术

人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势，目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。

人肠道病毒71型(EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(CAV16病毒)是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。

EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属，病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体(protomer)组成，每一个原体是由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部，在内涵体中，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。在EV71和CAV16的VP1中，存在一个保守的疏水口袋，这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据，因此通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程，从而进一步抑制其侵染宿主细胞的过程。本发明中涉及的吡啶咪唑酮衍生物是一类EV71和 CAV16的强效抑制剂，能够与EV71和CAV16的VP1中的疏水口袋特异性结合，从而抑制病毒侵染宿主细胞的过程，因此该类抑制剂可用于制备治疗手足口病的药物，因此目前需要一种制备方法来满足该类化合物作为药物的研发生产。

目前现有技术中公开的该类吡啶咪唑酮衍生物的合成方法只有一种：中国专利CN104744433A(申请公布日：2015年7月1日)公开了一种制备方法：以2-溴-4-氨基吡啶为原料与碳酸二叔丁基酯反应保护氨基得到中间体K，然后通过钯催化偶联反应与中间体L反应得到中间体M，最后在三氟乙酸的条件下脱保护得到1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-(4-((乙氧基亚胺)甲基)苯氧基)-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮，即化合物1。

该项专利公开的合成方法存在以下问题：(a).该制备方法用到了钯催化偶联，钯催化剂的价格贵，导致制备成本高昂，此外还会带来重金属污染以及产品中的重金属残余问题，反应条件不环保；(b).反应中涉及的中间体L的合成步骤较多且收率低；(c).反应中用到了三氟乙酸脱除氨基上的保护基，这同时会造成产物中O-乙基肟键的断裂水解造成收率降低。

发明内容

本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的制备方法，该方法具有操作简便、收率高、环境友好以及满足工业放大要求等特点。

本发明提供了一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮 衍生物，所述吡啶咪唑酮衍生物的化学式如下所示：

其中，R₁为氨基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基氨基；R₂为C_1-3烷基、苯基、取代苯基或氢原子；R₃为C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或氢原子；R₄为O-烷基甲肟、三氟甲基取代的噁二唑环、烷基取代的噁二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；X为C_1-4烷基。

在上述吡啶咪唑酮衍生物中，所述吡啶咪唑酮衍生物包括第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物、第九化合物、第十化合物和第十一化合物，所述第一化合物至所述第十一化合物的化学式分别为：