[发明专利]一种用作神经保护剂的化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，尤其涉及一种用作神经保护剂的化合物的制备方法。

背景技术

帕金森病(PD)是最常见的中老年人神经退行性疾病之一，它以震颤、僵直、运动迟缓等身体机能的障碍严重危害中老年人健康，影响其生活质量。流行病学统计患病率为15～328/10万人口，平均发病年龄为60岁左右，>65岁人群约1.7％。深圳市统计数据显示帕金森病人数量在1～3万之间，得到正规治疗的不到1/5，帕金森病在深圳的发病率是十万分之十六，在50-60岁人群中发病率为1.6％。

迄今帕金森病因仍然不清楚，但年龄老化是公认的最相关因素。帕金森病的病变部位在人脑中脑位置，该处神经细胞称之为黑质神经元，可合成多巴胺(dopamine,DA)，作为神经递质对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至60％以上时，脑内的多巴胺的合成受影响而明显下降到正常人的20％—30％，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，不能维持正常生理功能的调节，从而出现帕金森病症状。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传、环境、年龄老化、氧化应激等均有可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

1980年代Langston等发现一些吸毒者会出现典型的帕金森症状，其吸食的合成海洛因中含有1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)，这种嗜神经毒性物质在脑内转化为高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子(MPP⁺)，并选择性进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。因此提出线粒体功能抑制可能是帕金森的致病因素之一。我们研究新型小分子调控神经元细胞增长或减少的实验方法即是采用了MPTP的这个原理，以其作为诱导物质设计实验。

澳门大学Lee MY等人的专利申请(WO2014141169)中公开了一种从中药益智仁中提取分离得到的全新型酚酸类单体化合物，并且其相关实验结果表明该化合物在体内体外均表现出良好的神经保护活性，通过保护神经元细胞生长来有效缓解帕金森病进展并改善早晚期帕金森症状，从而提高患者生活质量，并且可以同时适用于健康人群和帕金森患者，是极具潜力可缓解帕金森疾病的先导化合物。

在该专利申请中，Lee MY等所采用的工艺合成路线如下：

这一合成路线虽然可行，但是步骤较多(10步)，产率相对较低，难以进行公斤级乃至大型工业化生产。

因此，对于专利申请(WO2014141169)中所公开的化合物而言，本领域中需要更加简单易行，适用于大规模生产的制备方法。

发明内容

鉴于上述问题，提出了本发明，以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的化合物制备方法。

本发明提供了一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括如下步骤：

合环步骤和

开环步骤

其中，式(I)的化合物如下：

其中，R₁和R₃各自独立地选自由H、取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、羰基、烷氧基、羟基、氨基、烷基巯基、硝基、酰基、氰基、酰胺基和卤代组成的组；

R₂和R₄各自独立地选自由H、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；且

X为Cl、Br或I。

在本发明的一些实施方案中，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。

在本发明的一些实施方案中，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

在本发明的一些实施方案中，烯基可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基。

在本发明的一些实施方案中，炔基可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基。

在本发明的一些实施方案中，芳基可以是苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基。

在本发明的一些实施方案中，杂芳基可以是咪唑、哌啶、吡啶、吲哚、哌嗪、萘、呋喃、吡咯、吡嗪、噻吩、嘧啶。

在本发明的一些实施方案中，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。

在本发明的一些实施方案中，氨基可以是氨基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基、二甲亚氨基。