[发明专利]一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型咪唑类化合物及其非毒性药学可接受的盐和制备方法；其中包含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。

背景技术

目前在感染性疾病中，最常见的种类是细菌感染，如果缺乏及时有效的治疗，严重时可导致高死亡率。例如每年由弯曲杆菌、沙门氏菌、O157 大肠杆菌和单核细胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就给人类带来巨大的经济损失和生命威胁。

抗生素被认为是治疗细菌感染性疾病最有利的武器，然而随着抗生素的滥用现象日益严重，细菌的耐药性问题日益加剧，新抗生素研发的速度远远低于耐药菌产生的速度。研究显示，目前任许多国家 25％的肺炎链球菌已经产生耐药性 ；美国 75％的细菌感染会对一种或多种抗生素产生耐药性；日本50％以上的葡萄球菌分离株具有多重耐药性。而可作为替代的新类型抗生素又为数极少，造成临床上很多严重感染者因耐药菌感染死亡。最近Lancet报道的超级细菌(耐受多种抗生素的大肠杆菌和肺炎2克雷白杆菌)更是引起了全人类对传统的抗生素疗法的高度质疑。因此寻找新的抗菌制剂已经刻不容缓。

咪唑类药物主要用于抗厌氧菌和抗滴虫作用。咪唑类药物不仅对原虫、阿米巴、阴道滴虫有较强的杀灭作用，而且由于其对厌氧菌的特异杀灭作用，而广泛应用于临床。除甲硝唑外，近年来陆续又有替硝唑、奥硝唑等新药的不同剂型上市。大多数病人对咪唑类药物有较好的耐受性，在治疗剂量下不良反应较少、较轻，如消化道反应等。但咪唑在口服给药后可引起生殖器糜烂、片状出血、皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，对其进行改造是十分必要的。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对咪唑类化合物的结构进行改造，合成了一系列咪唑类衍生物新的化合物，此类化合物能明显降低临床中的不良反应，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，其在临床上的应用是显而易见的。

本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。

本发明第三方面提供本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。

本发明第四方面提供了本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的应用。

本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐以及任选的药学可接受的载体。

发明详述

为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式（I）所示的咪唑类化合物，同时还提供了一系列通式I所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：

其中:

L 为0至5的整数；

R₁选自氢、硝基、羟基、甲基、羟甲基；

R₂选自氢、羟基、卤素、羟甲基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；

R₃选自氢、羟基、乙基磺酰基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基 C₁-C₁₀烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、吗啉环基、侧链壬烷基、哌嗪基C₁-C₁₀烷基；

R₄选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的侧链基团、磷酸酯、亚磷酸酯；

优选地，上述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐如式（II） 所示 ：

R₁、R₂、R₃、R₄和L如权利要求 1 所定义。

本发明提供咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述咪唑类化合物括下列化合物：

本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。步骤如下：