[发明专利]一种四环素硬脂酸嫁接物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种四环素硬脂酸嫁接物及其制备方法和在骨靶向脂质纳米给药系统中的应用。

背景技术

骨质疏松症是一种以骨组织微结构的退变、骨量降低、骨脆性增加以及继发骨折危险性增加为主要特征的骨骼系统疾病。据世界卫生组织(WHO)估算结果显示，2012年，全球大约有超过3亿人口面临骨质疏松症的危险；中国国家统计局测算数据表明，2012年，我国老年人口的总量为1.17亿人，占全部人口比重的8.7％，高于世界平均0.9个百分点，老年人口总量是美国、日本和俄罗斯三个国家之和的1.3倍。随着我国老年人口的规模不断扩大，老龄化速度不断加快，在将来的几十年中，中国人口的年龄结构将高度老化，中国在骨质疏松症的防治工作上形势非常严峻。

目前临床上用于骨质疏松症治疗的药物多为抑制骨转换药物，如雌激素、降钙素、二膦酸盐等；抑制骨转换类药物的临床药理学作用为抑制破骨细胞从而降低人体的骨量丢失，但对成骨细胞的激活分化并没有促进作用，因此只可以适当减缓骨质疏松症的症状，并无法逆转骨量，修复已经遭到破坏的骨组织。他汀类药物是一类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床上常用于高胆固醇血症，是高血脂类疾病的临床首选药物。但是近期研究发现他汀类药物还具有强大的诱导成骨细胞分化能力。这为骨质疏松症的治疗提供了一个全新的方向。但是他汀类药物作为一种水难溶性药物，在人体内生物利用度较低；其本身也并没有骨组织靶向能力，要起到成骨诱导效果势必需要很大的药物给药剂量，以提高骨组织中的浓度。但由此又会给其他非靶向组织器官带来不必要的毒副作用，所以开发一个适合他汀类药物的靶向载体有着非常重大的意义。

以生理相容的脂质为骨架材料制备的脂质纳米载体是近年来继微乳、脂质体、聚合物纳米粒之后，研究十分活跃且极有发展潜力的靶向控释给药系统的载体。此外，脂质纳米载体非常具有口服给药的开发潜力。由于载药脂质纳米载体表面的粘附性及极小的粒径，既有利于局部用药时滞留性的增加，也有利于增加药物与肠壁的接触时间及接触面积，提高药物口服吸收的生物利用度。

四环素是一种广谱抗生素类药物。高浓度时具有杀菌作用。但是在实际临床应用中，四环素展现出了良好的骨亲和能力，能沉积于骨组织并掺入到新生骨中。且它本身能在紫外光的照射下呈现荧光，所以早在上世纪60年代就有人将其开发成靶向工具，嫁接放射性元素，来诊断治疗骨组织的相关疾病。四环素的骨沉积原理主要是由于四环素具有强大的形成金属 络合物的特性。能与骨骼中的主要成分羟基磷灰石中的钙离子形成络合，每个四环素分子会与钙离子形成3个配位键络合，形成强大的吸附能力。也正是这种特殊的钙离子络合保证了四环素较高的趋骨性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种四环素硬脂酸嫁接物，具有如下结构式：

本发明的第二个目的是提供所述四环素硬脂酸嫁接物的制备方法，四环素硬脂酸嫁接物是通过四环素的羟基与硬脂酸的羧基之间的化学反应合成。具体通过以下步骤实现：

精密称取213mg的硬脂酸、216mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,EDC)、150mg的1-羟基苯并三唑(Hydroxybenzotriazole,HOBT)置于100ml干燥的圆底烧瓶中(硬脂酸、EDC和HOBT三者的投料摩尔比1：1.5：1.5)，加入20ml无水DMF(二甲基甲酰胺)，60℃搅拌使反应物全部溶解，保温30min以活化硬脂酸的羧基。向圆底烧瓶中加入469mg盐酸四环素(Tetracycline,TC)(硬脂酸与盐酸四环素的投料摩尔比为1:1.3)，在氮气保护下继续反应24小时，反应结束后，将产物置于透析袋中，用去离子水透析48h，收集透析袋中混悬液，置于离心机中4000rpm离心10min，收集沉淀并用去离子水清洗，重复3次即得四环素硬脂酸嫁接物。所得产物常温干燥。

本发明的第三个目的是提供含四环素硬脂酸嫁接物的骨靶向脂质纳米载体，通过以下步骤实现：