[发明专利]一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法

说明书

本发明的目的是提供一种福沙匹坦磷酸酯中间体(Fosaprepitant phosphate，IV)的制备方法，该制备方法具有原料易得，条件温和，收率高，工艺简洁等优点，降低了生产成本，适合工业化生产。具体合成方法如下所示：具体的，本发明涉及一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法，其特征在于，阿瑞匹坦(Aprepitant，I)与亚磷酸酯(II)在卤代烷烃和碱的作用下在溶剂中发生磷酰化反应得到福沙匹坦关键中间体的福沙匹坦磷酸酯中间体(Fosaprepitantphosphate，IV)。其中，R₁、R₂各自独立地选自C1‑C7烷基或苄基。优选为甲基、乙基，苄基。

技术领域

本发明涉及一种制备用于治疗和预防化疗引起的急性恶心和呕吐药物福沙匹坦二甲葡胺的关键中间体福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法，属于医药领域。

背景技术

阿瑞匹坦是由默沙东公司开发的作为第一个NK-1受体拮抗，它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以用于预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐,但是阿瑞匹坦难溶于水，只能口服，有时呕吐患者口服给药难以实现。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞吡坦的前体药物，易溶于水，在体内迅速转化成阿瑞匹坦，其临床疗效和安全性与阿瑞匹坦是相当的，且是注射剂型，在治疗过程中，其可以通过直肠或静脉给药的方式代替口服，所以福沙吡坦二甲葡胺对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。

福沙匹坦二甲葡胺的化学名为：1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸盐，其结构式如下：

而福沙匹坦磷酸酯作为制备福沙匹坦二甲葡胺的必备中间体的制备，是商业化中非常重要的一环，原研专利CN1075812C和WO2010018595均报道了同一种合成方法，如下式所示，即用阿瑞匹坦与焦亚磷酸四苄酯，在超低温条件下反应，以六甲基氨基钠为碱来制备福沙匹坦磷酸酯中间体。整个反应条件相对苛刻，需要利用强碱在低温下进行，工艺复杂，条件严苛，且工艺收率不高。

专利WO201145817报道了另一种合成方法。如下式所示，该方法是将碱和反应溶剂进行了变化，采用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、环丁砜、DMSO(二甲亚砜)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)为溶剂，采用氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，DBU或者DBN为碱制备福沙匹坦磷酸酯中间体。该条件利用高沸点溶剂，后处理产生大量废水，整个工艺环境友好度差，不适合大量商业化生产。

鉴于目前福沙匹坦磷酸酯中间体的制备路线较少，且成本较高，故开发工艺简洁、条件温和、收率较高的合成路线是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种福沙匹坦磷酸酯中间体(Fosaprepitant phosphate，IV)的制备方法，该制备方法原料易得，条件温和，收率高，工艺简洁，适合工业化生产。具体合成方法如下所示：

其中，R₁、R₂各自独立地选自C1-C7烷基或苄基。优选为甲基、乙基，苄基；

本发明涉及一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法，其特征在于，阿瑞匹坦(Aprepitant，I)与亚磷酸酯(II)在卤代烷烃和碱的作用下在溶剂中发生磷酰化反应得到福沙匹坦关键中间体的福沙匹坦磷酸酯中间体(Fosaprepitant phosphate，IV)。

所述的卤代烷烃选自卤代甲烷类化合物，如：四氯化碳、四溴甲烷、三氯氟甲烷、三氯溴甲烷、二氯二氟甲烷、三碘甲烷。