[发明专利]截短侧耳素-甲硝唑杂合药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于合成医药技术领域，具体涉及一种截短侧耳素-甲硝唑杂合药物及其制备方法。

背景技术

截短侧耳素是由侧耳菌产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的前体。尽管截短侧耳素有一定的抗菌活性，但由于其在水中微溶和体内吸收率较低，很难开发为有效的抗菌药物。因此，自截短侧耳素发现以来，研究人员一直对其进行构效关系研究和结构修饰，尝试引入各种极性基团以期找到抗菌活性高、水溶性较好和生物利用度较高的截短侧耳素类衍生物。早在上世纪70年代，Franz和Michel等分别通过对截短侧耳素产生菌Clitoilus passeckerianus和Clitopilus pseudo pinsitus的发酵条件研究发现：在不同发酵条件下，培养物中除了截短侧耳素外，还分离出侧链含有双键的长链烷基(化合物9-12)和糖苷结构的衍生物(化合物13)，并发现这些衍生物的生物活性要比截短侧耳素高。这一发现在当时启发了人们通过对侧链上的R进行化学修饰寻找活性更高的衍生物。

甲硝唑主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素(TAT)联用，还可用于口腔厌氧菌感染。甲硝唑结构式如下：

根据“鸡尾酒疗法”将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的“多靶点”药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。通过化学合成的方法将不同配体分子的药效团连接起来以形成多靶点药物，是目前多靶点药物设计的主要方法，由于两个药效团分子缺少共性，所以在体内可各自保留原来分子的全部或部分结构特征；而对于连接基团则可根据设计的需要选择在体内发生或不发生裂解的基团。可裂解的连接基团大多数含酯基，在血液中可被血浆酯酶水解，两个药效团分子由此断裂成两个独立的药物，然后分别作用于各自的靶点而发挥作用。根据此发现，筛选出了一种目标化合物(甲硝唑)对侧链上的R修饰后得到两种杂合抗生素。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种截短侧耳素-甲硝唑杂合药物及其制备方法，该制备方法无任何催化剂加入、产品收率高、原材料易于取得，适合企业推广生产。

本发明的技术方案如下：

截短侧耳素-甲硝唑杂合药物，分子式为C₃₂H₄₅N₃O₁₀，其分子结构如下：

上述截短侧耳素-甲硝唑杂合药物的制备方法，包括以下步骤：

a)向反应器中加入重量比为1:0.26-0.46的截短侧耳素和丁二酸酐，再加入一定量乙醇和三乙胺，混合均匀得溶液，将溶液加热至40-70℃反应2-10h后转入分液漏斗中，加入碱水进行萃取，下层萃取液经洗涤、干燥后得截短侧耳素衍生物中间体；

b)向反应器中加入重量比为1:0.38-0.42的截短侧耳素衍生物中间体、甲硝唑，再加入一定量四氢呋喃混合均匀，混合溶液在24-30℃下搅拌反应2-4h后减压过滤，将滤液减压蒸干得截短侧耳素-甲硝唑粗品；

c)将截短侧耳素-甲硝唑粗品进行柱层析分离得截短侧耳素-甲硝唑纯品。

步骤a)中每mol截短侧耳素加入1.5-2L的乙醇和0.15-0.2L的三乙胺，下层萃取液依次用乙醚、饱和食盐水洗涤后减压蒸干。

步骤b)中每mol截短侧耳素衍生物中间体加入2-3L的四氢呋喃。

步骤c)中柱层析分离操作的色谱柱条件为：吸附剂为硅胶，展开剂为摩尔比40：1的二氯甲烷和甲醇溶剂。

本发明的有益效果为：(1)以截短侧耳素和丁二酸酐为原料，仅通过一步酯化反应合成截短侧耳素衍生物中间体，不加入任何催化剂；(2)截短侧耳素衍生物中间体与甲硝唑通过一步酯化反应合成杂合抗生素分子；(3)本发明方法简单、污染小、原材料易于获得、成本低、收率高。(4)本发明采用计算机辅助药物分子设计，通过打分函数，筛选出新的杂合抗生素化合物，获取药效较好、安全可靠的截短侧耳素-甲硝唑杂合抗生素分子。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的截短侧耳素-甲硝唑的红外光谱图；

图2为本发明实施例1制备的截短侧耳素-甲硝唑¹H核磁共振谱图。

具体实施方式