[发明专利]一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种2-氨基茚满衍生物的合成方法，以及由该合成方法制得的2-氨基茚满衍生物产品。

背景技术

2-氨基茚满及其衍生物是一种常见的且应用广泛的医药中间体，例如，5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐可用于合成哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症的β2肾上腺素受体激动剂；又如，降压药物地拉普利与抗心律不齐药物安博律定等在其各自的制备工艺中，都用到了2-氨基茚满；此外，EP1018514A1披露了一种用作NF-KB抑制剂的茚满衍生物等。

现有技术中也提供了一些2-氨基茚满衍生物的合成方法，如EP1018514A1提供了一种使用亚硝酸异戊酯制备目标产物的方法，该方法将原料与亚硝酸异戊酯进行反应后，再经钯碳高压加氢还原得到目标产物，该路线反应条件苛刻，成本较高，因此不利于工业化生产。又如，中国专利CN1268605C披露了一种合成2-氨基茚满衍生物的方法，包括以下步骤：保护2-氨基茚满的氨基，将被保护的化合物中的环乙酰化，再将乙酰基还原为乙基以形成单乙基衍生物，接着将单乙基衍生物乙酰化，然后将乙酰基还原以生成二乙基衍生物，最后通过水解去保护，制得产物；可见，该合成方法步骤十分繁琐，而且收率较低，也不适于大规模工业化生产。2-氨基茚满衍生物的其它合成方法还有：如以茚为原料，将其与氯代氨基甲酸叔丁酯加成反应，再经还原脱氯制得产物。然而，这些现有技术方法往往均存在反应条件苛刻，反应步骤繁琐，不易于操作等缺陷。因此，研发出一种2-氨基茚满衍生物的新合成方法，是本领域研发人员当前的研究重点之一。

发明内容

为了克服上述现有技术中存在的缺陷与不足，本发明旨在提供一种反应步骤少、操作简单、收率高、成本低、适于工业化生产的2-氨基茚满衍生物的合成方法。

因此，为了实现上述发明目的，本发明的第一方面提供了一种2-氨基茚满衍生物的合成方法，其合成路线如下：

并且，所述合成方法包括以下步骤：

(1)以化合物A1为起始原料，即以5,6二取代1-茚酮为起始原料，进行溴化反应，制得中间体A2；

(2)所述中间体A2经盖布瑞尔反应制得中间体A3；

(3)向所述中间体A3中加入水合肼，进行水解反应同时生成腙，制得中间体A4；

(4)将中间体A4进行水解反应，即制得目标产物2-氨基茚满衍生物A；

其中，R₁和R₂各自独立地选自：H，C1-C30的链烷基，C3-C30的环烷基，C2-C30的链烯基，C3-C30的环烯基，C2-C30的链炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基，C6-C30的芳烃基，C4-C30的杂环芳烃基。

优选地，所述合成方法包括以下步骤：

(1)将化合物A1溶于溶剂S中，再加入溴化剂进行溴化反应，后处理，制得中间体A2；

(2)将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，室温下搅拌反应，后处理，制得中间体A3；

(3)将所述中间体A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流搅拌反应，后处理，制得中间体A4；

(4)将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌，进行水解反应，后处理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。

进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(1)为：

将化合物A1溶于溶剂S中，并在10℃以下缓慢滴加溴素，滴毕，在20℃下搅拌，进行溴化反应，后处理，制得中间体A2；其中，所述溶剂S选自以下任一种或多种的组合：乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷。

进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(2)为：

将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，在室温下搅拌2～24小时，后处理，制得中间体A3。

进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(3)为：

将所述中间体A3加入到甲醇中，然后在室温下加入水合肼，接着，回流搅拌反应2～9小时，后处理，制得中间体A4。

进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(4)为：

在室温下，将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌0.5～4小时，后处理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。

更进一步优选地，在上述合成方法中，所述强碱选自以下任一种或多种的组合：氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钙。