[发明专利]一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制备方法，具体涉及一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺，化学名：N-2-[(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，CAS：773092-05-0，结构式如下：

盐酸阿考替胺(Z-338)是由日本泽里(Zeria)新药株式会社原研的一种新型M1、M2受体拮抗剂，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(FD)，主要用于改善胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD症状，包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。

专利(CN101006040B)的制备方法中以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯为原料，以甲苯为溶剂，以浓硫酸作为催化剂回流反应，得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后将上述中间体与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯置于甲苯中，加入三苯基硼酸酯反应，经后处理得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，最后与N，N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应后成盐制得。该方法操作较烦，且需要加入三苯基硼酸酯作为反应助剂，此试剂价格贵，不利于工业化生产。

专利申请(CN201210145398.9以及CN201210145399.3)的制备方法以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸为原料与光气、双光气或三光气在吡啶催化下反应得到中间体6,7-二甲氧基-苯并[d][1,3]二噁烯-2,4-二酮(步骤1)，之后直接与2-氨基噻唑-4-甲酸甲(乙)酯反应得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4羧基甲(乙)酯(步骤2)，随后其与N,N-二异丙基乙二胺反应后与HCl成盐制得。该方法步骤1中采用的光气、双光气剧毒，在工业使用中具有较大的危险性，并且反应时低温控制较为严格，不利于工业化生产。

专利(CN1084739C)的制备方法中，2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑采用1,4-二噁烷重结晶，而1,4-二噁烷是二类的溶剂，对环境污染比较大；通过试验发现1,4-二噁烷对2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑不能完全溶解，得到中间体2为黄褐色，因此不适合做重结晶的溶剂；在合成阿考替胺粗品的步骤中，由于采用的溶剂为对环境有污染的N，N-二甲基乙酰胺，导致未反应完全的N，N-二异丙基乙二胺无法回收；且反应的温度较高，不适合工业化生产。

专利(CN1063442C)的制备方法中，2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑在吡啶盐酸盐和吡啶存在的情况发生去甲基化反应，然后用醋酸重结晶，得到2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑，再与N，N-二异丙基乙二胺反应得到阿考替胺，经研究发现，醋酸对2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑不能完全溶解，因此得到中间体2为黄褐色，而且该方法操作繁琐，成本较高，只适用于制备化合物，不适合工业化生产。

专利(CN102040515A、CN103237781A、CN103387552A)的制备方法中，以4,5-二甲氧基-2酸为起始原料合成2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑，采用甲苯或1,4-二噁烷做溶剂，由于甲苯和1,4-二噁烷为二类溶剂，且甲苯中可能含有一类溶剂苯，所以对环境污染比较大；在形成盐酸阿考替胺时，采用的溶剂为价格较高的异丙醇，成本较高，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供了一种新的盐酸阿考替胺三水合物制备方法，该方法具有节能环保、生产成本低、产品质量高的优点。

具体地，本发明提供的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(式Ⅰ化合物)1mol、二正丁胺3mol、N,N-二甲基甲酰胺2V/W(式I化合物)，搅拌回流(153℃)反应(8h)；冷却至室温，加入10％盐酸水溶液，析出灰白色固体，搅拌(4h)后，离心，水洗涤滤饼；在80℃～90℃，–0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑(式Ⅱ化合物)粗品，收率达到83％-88％；