[发明专利]一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

(1)取2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流反应8h；冷却至室温，加入10％盐酸水溶液，析出灰白色固体，搅拌4h后，离心，水洗涤滤饼；在80℃～90℃，–0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑(式Ⅱ化合物)粗品；

(2)将步骤(1)制得的式Ⅱ化合物粗品，加入N,N-二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂，加热至完全溶解，加入活性碳，在此温度下搅拌30分钟；过滤，滤液搅拌自然冷却析晶，离心，在80℃～90℃，–0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑(式Ⅱ化合物)；

(3)取N,N-二异丙基乙二胺，加热至70℃～75℃，在3小时内分四批加入上述式Ⅱ化合物，升温至95℃～105℃，搅拌10h后，冷却至30℃，得到红棕色黏稠状液体；

(4)向上述液体中加入乙醇，搅拌1h，溶解得到深棕色溶液，继续加入乙醇，滴加浓盐酸，控制内温不超过50℃，搅拌5h，析出白色固体，静置1h，离心得到盐酸阿考替胺粗品；

(5)将步骤(4)制得的盐酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶剂，加热搅拌完全溶解，加入活性碳，热过滤，滤液自然降温，待析出白色固体后，离心，得到精制后的盐酸阿考替胺三水合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，混合溶剂的N，N-二甲基甲酰胺与乙酸的体积比为1：99～99：1。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，混合溶剂的N，N-二甲基甲酰胺与乙酸的体积比为10：1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N，N-二异丙基乙二胺与2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑的摩尔比大于2：1。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N，N-二异丙基乙二胺与2-[N-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑的摩尔比为3：1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)采用无溶剂反应。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)—(4)在氮气保护下进行。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，混合溶剂的乙醇与水的体积比为1：9～9：1。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，混合溶剂的乙醇与水的体积比为4：1。