[发明专利]一种地奥司明的制备方法

说明书

本发明公开了一种绿色经济的地奥司明制备方法，所述方法包括制备、回收、精制三大步骤。与现有的方法相比，本发明彻底避免了吡啶、无机碱的使用，生产环境得到大大改善，后处理简单，单质碘和溶剂可以实现回收利用，反应条件温和，生产成本低，同时，本发明没有沿用经典的碱溶酸析的方式精制粗品，而是采用析出地奥司明盐的方式精制粗品，使成品纯度达到99％，提高产品质量，且操作简便，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药品的制备方法，特别涉及一种地奥司明的制备方法。

背景技术

地奥司明，化学名称为7-{[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮，是一种灰黄色或淡黄色引湿性粉末，溶解于二甲亚砜、稀氢氧化钠溶液，几乎不溶于乙醇(96％)与水，其结构如下所示：

地奥司明具有维生素P样作用，能降低血管脆性及异常的通透性，能用于防治高血压及动脉硬化的辅助治疗，用于治疗毛细血管脆性效果较芦丁、橙皮苷要强，而且具有毒性低的特点。其还可以降低血液粘稠度、增强红细胞的流速，从而减少微循环的瘀滞，临床上本品主要用于治疗慢性静脉功能不全。

地奥司明在天然产物中含量非常少，直接提取的成本极高，工业上都是通过氧化橙皮苷的方式来制备地奥司明，如下所示：

现阶段，通过氧化橙皮苷生产地奥司明的方法主要有三种：溴代脱氢、NBS脱氢、以及碘代脱氢。溴代脱氢需要两步反应，工艺繁琐，而且液溴对生产人员身体伤害较大，劳动保护成本较高；通过NBS对橙皮苷脱氢制备地奥司明的工艺较为繁琐复杂，且NBS价格较贵，无法实现其回收利用，生产成本较高，这两种方法目前已不适用于工业化生产。

碘代脱氢的方法，相较于前两种方法，工艺简单，所使用的试剂单质碘较为温和且能实现回收利用，具有一定的优势，然而几乎所有报道出来的此类方法都使用了吡啶或者二甲基甲酰胺作为反应溶剂，尤其是以吡啶为主。由于吡啶具有强烈的刺激性气味，对人体具有较大的毒害作用，因此在生产过程中对环境和操作人员的危害较大。同时由于吡啶、二甲基甲酰胺作为溶剂在后处理过程中难以除尽，因此造成产品溶剂残留过高，产品质量难以保证。

近来，尽可能少量使用吡啶以及避免使用高沸点溶剂二甲基甲酰胺成为该工艺改进的主要方向。专利CN102653549公开了一种地奥司明新的合成方法，该发明采用微波辅助加热方法，以I₂和NaI为脱氢试剂，以K₂CO₃、NaOH的乙醇溶液和吡啶混合溶剂作为反应溶媒建立反应体系，从而将橙皮苷脱氢一步制备地奥司明。该方法的确降低了吡啶的用量，然而该方法需要微波的辅助，因此不具有工业放大的可行性。而且即使是使用了少量的吡啶，由于吡啶强烈的刺激性，也会对操作人员的健康造成较大的伤害。

专利CN102875621报道的方法通过使橙皮苷、单质碘、无机碱性试剂以及有机溶剂混合加热至80～100℃制备地奥司明，该方法完全避免了吡啶的使用，生产环境得以大大的改善，但由于后处理同样采用常规的碱溶酸析方法，产品纯度仅95％左右，使用的混合溶剂也不利于溶剂的回收套用，而且由于反应中无机碱与碘发生歧化反应，造成碘难以回收，从而增加生产成本，这也限制了该发明在大规模生产上的应用。

综上我们可以看出，虽然制备地奥司明的方法已经取得了长足进展，但对于当前的制备方法，主要有以下三个方面需要进一步改进：一是避免吡啶以及高沸点溶剂的使用，改善生产环境，降低能耗，实现溶剂回收套用，减少成本；二是探索出更加高效的纯化地奥司明工艺，提高产品质量；三是提升碘的回收率，改善工艺，进一步减少橙皮苷在高温下产生的杂质。

发明内容