[发明专利]一种结晶形态的Lesinurad中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种结晶形态的Lesinurad中间体及其制备方法。

背景技术

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，是一种世界流行的代谢病。我国国痛风的患病率约为0.15％～0.67％。随着经济的迅速发展，人们对高蛋白食物摄入的不断增加，痛风及高尿酸血症的患病率也在不断升高。

Lesinurad(结构式如式I所示)，化学名称为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，是阿斯利康公司(AstraZeneca)开发的一种尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂，于2015年在美国批准上市，商品名ZURAMPIC，用于联合黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOLs)治疗痛风相关的高尿酸血症。

Lesinurad通常由式Ⅱ所示的中间体水解得到，该中间体的质量将直接影响终产品Lesinurad的质量。

PCT专利WO2006026356公开了一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程1所示：

流程1

中间体III的氨基经亚硝酸钠氧化成重氮，然后与溴仿进行溴代反应，得到的中间体II反应液，直接经柱层析纯化，得到中间体II，为泡沫状粘稠固体，纯度约95％。使用柱层析纯化中间体II，不利于工业化大生产，且产品纯度低、状态差。PCT专利WO2009070740和WO2011085009公开了类似方法。

PCT专利WO2014008295公开了一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程2所示：

流程2

中间体III的氨基经亚硝酸钾氧化成重氮，然后与溴化铜进行溴代反应。反应完毕用甲苯萃取，然后用氨水和柠檬酸钠溶液多次洗涤甲苯相，以除去铜离子，得到中间体II粗品，纯度约85％。中间体II不经分离和纯化，继续进行氢氧化钠水解反应制备Lesinurad，由于杂质较多，给终产品Lesinurad的纯化带来较大困难。

PCT专利WO2014008295还公开了另外一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程3所示：

流程3

中间体IV和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氢呋喃(THF)中，在27-32℃进行溴代反应。反应完毕，经后处理得到的中间体II，纯度约91％。中间体II不经分离和纯化，继续经氢氧化钠水解反应制备Lesinurad，由于杂质较多，给产品Lesinurad的纯化带来较大困 难。

PCT专利WO2014198241公开了一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程4所示：

流程4

中间体IV和1,3-二溴-5,5-二甲基海因在乙酸乙酯中回流反应，经后处理得到的中间体II，为黄色泡沫状粘稠固体，纯度约87％，杂质较多，如不纯化，不利于后续反应中产品Lesinurad的纯化。

通过溴化反应来制备中间体II，在中间体II中有不同位置溴代或者多溴取代的杂质残留，这些溴代杂质与中间体II有相似的性质，不易除去，中间体II的纯度一般低于92％。如果中间体II不经纯化，进一步加碱进行去酯化反应生成Lesinurad，不同位置溴代或者多溴取代的中间体II杂质也进行去酯化反应，生成溴代Lesinurad杂质，由于溴代杂质性状与产品Lesinurad比较类似，也不易分离除去，给终产品Lesinurad的纯化带来较大困难。例如WO2014008295实施例2A中，Lesinurad的制备，是将制备得到的中间体II经过后处理，经去酯化生成Lesinurad钠盐，再用HBr酸调酸化，然后用乙酸乙酯多次萃取，然后再浓缩乙酸乙酯到一定体积，加正庚烷析晶得到的，步骤多，操作繁琐。

综上，现有技术未得到高纯度的、结晶形式的Lesinurad中间体II，也没有公开适合工业化生产的Lesinurad中间体II的纯化方法。由于中间体II的纯度直接影响终产品Lesinurad的纯度，因此有必要对Lesinurad中间体II的纯化方法及固态形式进行研究。

发明内容

出人意料的，本发明人在对Lesinurad的研究中得到了高纯度的、易于储存的结晶形态的Lesinurad中间体II，且所采用方法简单可行、利于产业化。

因此，本发明一方面提供了结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，